编辑推荐：
这篇综述聚焦于口腔、口咽、下咽和喉癌，这些癌症全球发病率高且致死率高，传统疗法常面临复发和耐药问题。文章探讨铁死亡（ferroptosis）这一铁依赖的细胞死亡机制，作为攻克这些难题的新靶点，还介绍相关分子机制、诱导剂及纳米技术应用，很具科研价值。
一、引言
口腔、口咽、下咽和喉癌在全球范围内是第七大常见癌症，发病率和死亡率都相当高。传统治疗手段虽然有所进步，但这些癌症却常常出现复发和对治疗产生抵抗的情况。在探索新治疗策略的道路上，铁死亡（ferroptosis）这一铁依赖的细胞死亡调控机制进入了研究者的视野，有望成为攻克这些癌症治疗难题的新靶点。本综述通过检索 PubMed、Google Scholar、Scopus 和 Web of Science 等在线数据库，以 “ferroptosis”“oral squamous cell carcinoma”“oropharyngeal cancer”“hypopharyngeal cancer”“laryngeal cancer”“iron metabolism”“lipid peroxidation” 等为关键词，对相关研究进行梳理，深入探讨铁死亡在这些癌症中的作用。
二、铁死亡与口腔鳞状细胞癌（OSCC）
在 OSCC 的发生发展过程中，一些关键基因起到了重要作用。像 CA9、CAV1 和 SLC7A11 基因，它们参与到肿瘤的进展以及对治疗的抵抗过程中。比如 SLC7A11 基因，它与 OSCC 细胞的增殖、侵袭和转移密切相关。研究发现，铁死亡诱导剂能够有效促进 OSCC 细胞发生铁死亡。其中，白藜芦醇（resveratrol）和槲皮素（quercetin）表现突出。它们可以通过靶向 p53/SLC7A11 等信号通路发挥作用。p53 是一种重要的肿瘤抑制基因，当它被激活后，能够调控 SLC7A11 的表达。白藜芦醇和槲皮素通过激活 p53，抑制 SLC7A11 的功能，从而打破细胞内的抗氧化平衡，促使细胞内脂质过氧化物积累，最终诱导细胞发生铁死亡。这为 OSCC 的治疗提供了新的思路，有可能开发出基于铁死亡诱导剂的新治疗方案。
三、铁死亡与下咽癌和口咽癌
对于下咽癌和口咽癌，抗坏血酸（ascorbic acid）和 RSL3 等物质展现出了独特的作用。抗坏血酸可以通过参与细胞内的氧化还原反应，调节铁离子的代谢，进而影响细胞内的活性氧（ROS）水平。当抗坏血酸作用于下咽癌和口咽癌细胞时，会使细胞内的铁离子浓度升高，促进脂质过氧化反应的发生。RSL3 则是一种直接的铁死亡诱导剂，它能够特异性地抑制系统 XC-，而系统 XC-是细胞摄取半胱氨酸的重要途径。半胱氨酸是合成谷胱甘肽（GSH）的原料，GSH 是细胞内重要的抗氧化物质。RSL3 抑制系统 XC-后，细胞内半胱氨酸摄取减少，GSH 合成受阻，细胞的抗氧化能力下降，脂质过氧化反应加剧，最终导致细胞发生铁死亡。这表明，利用这些物质诱导铁死亡，或许能成为下咽癌和口咽癌治疗的有效方法。
四、铁死亡与喉癌
喉癌在应对铁死亡时表现出一定的抵抗性，这主要与 SLC3A2 和 KPNA2 等分子有关。SLC3A2 是一种跨膜转运蛋白，它能够与 SLC7A11 形成复合物，共同参与细胞内的氨基酸转运过程。在喉癌细胞中，SLC3A2 的高表达可以增强 SLC7A11 的功能，使细胞摄取更多的半胱氨酸，维持较高水平的 GSH，从而抑制脂质过氧化反应，抵抗铁死亡的发生。KPNA2 则参与细胞内的核质运输过程，它能够调节一些与铁死亡相关的转录因子的入核，影响铁死亡相关基因的表达。例如，KPNA2 可以促进某些抗铁死亡基因的转录因子进入细胞核，上调这些基因的表达，进而增强喉癌细胞对铁死亡的抵抗能力。不过，针对这些抵抗机制，研究者们也在探索相应的靶向治疗策略。比如开发针对 SLC3A2 和 KPNA2 的抑制剂，阻断它们的功能，削弱喉癌细胞对铁死亡的抵抗，为喉癌的治疗开辟新途径。
五、基于纳米技术的铁死亡诱导方法
纳米技术的发展为铁死亡的诱导带来了新的契机。光动力疗法（PDT）就是其中一种极具潜力的方法。在 PDT 中，光敏剂被纳米材料包裹后，能够特异性地富集在肿瘤组织中。当受到特定波长的光照射时，光敏剂会产生活性氧（ROS），ROS 可以引发细胞内的脂质过氧化反应，诱导癌细胞发生铁死亡。而且，纳米纤维膜也展现出独特的优势。纳米纤维膜具有较大的比表面积和良好的生物相容性，可以负载铁死亡诱导剂，并实现药物的缓慢释放。这样不仅能够提高药物的疗效，还可以减少药物对正常组织的毒副作用。通过将纳米技术与铁死亡诱导相结合，有望实现对口腔、口咽、下咽和喉癌的精准治疗，提高治疗效果，减少患者的痛苦。
六、结论与展望
铁死亡作为一种新兴的细胞死亡机制，为口腔、口咽、下咽和喉癌的治疗带来了新的希望。通过靶向铁死亡，有可能克服传统治疗中面临的复发和耐药问题。不过，目前仍有许多问题需要进一步研究。未来研究应着重优化联合治疗方案，将铁死亡诱导剂与其他传统治疗方法，如化疗、放疗等相结合，发挥协同作用，提高治疗效果。同时，要深入了解这些癌症的分子异质性，因为不同患者的肿瘤细胞在基因表达、代谢途径等方面存在差异，这会影响铁死亡诱导的效果。此外，将基础研究中的成果转化为临床应用也是关键，只有通过临床试验的验证，才能真正让铁死亡相关的治疗策略造福患者，改善患者的预后，提高患者的生活质量。
