硝酸镓通过干扰多种铁依赖代谢过程抑制血流感染分离的多重耐药鲍曼不动杆菌：潜在的抗感染新策略

为解决多重耐药鲍曼不动杆菌（A. baumannii）导致的血流感染治疗难题，温州医科大学附属第一医院等研究人员开展了硝酸镓 [Ga (NO3)3] 对其抗菌作用及机制的研究。结果表明 Ga (NO3)3在体内外均有显著抗菌效果，有望成为治疗相关感染的新药物。

　　在医院里，鲍曼不动杆菌这个 “小恶魔” 让医护人员十分头疼。它是医院获得性感染的主要病原菌之一，尤其在重症监护病房（ICU），常常引发住院患者的血流感染。而且，它的耐药能力越来越强，多重耐药、广泛耐药甚至全耐药的情况不断出现，使得治疗手段极为有限，患者死亡率超过 50%。目前，现有的治疗方案如基于舒巴坦、粘菌素和替加环素的疗法，也因鲍曼不动杆菌对这些 “最后防线” 抗菌药物的耐药性增加而面临挑战 。在这样的困境下，寻找新的治疗方法迫在眉睫。

温州医科大学附属第一医院等机构的研究人员针对这一难题展开了研究。他们聚焦于硝酸镓 [Ga (NO₃)₃]，探究其对鲍曼不动杆菌的抗菌效果以及背后的分子机制。该研究成果发表在《BMC Microbiology》上，为治疗多重耐药鲍曼不动杆菌引起的血流感染带来了新的希望。

研究人员开展了一系列实验，主要运用了以下关键技术方法：从温州医科大学附属第一医院 2018 年收治的患者中分离出 40 株鲍曼不动杆菌，采用微量稀释法和时间杀菌试验检测 Ga (NO₃)₃的体外抗菌活性；通过添加氯化铁 / 血红素，研究其对抗菌效果的影响；对细菌进行转录组测序，分析抗菌机制；构建中性粒细胞减少小鼠大腿感染模型，评估体内抗菌性能。

研究结果如下：

• Ga(NO₃)₃抗菌活性受培养基影响：在不同培养基中测试 Ga (NO₃)₃的抗菌效果发现，在富含铁的 MH 肉汤中，其无抗菌活性，MIC 超过 512μg/mL；在铁匮乏的 M9CA 和 RPMI 1640 培养基中，MIC 在 32 - 128μg/mL 之间；当 RPMI 1640 培养基添加 10% 人血清后，抗菌活性显著增强，MIC 降至 0.0625 - 0.125μg/mL，且对多重耐药菌株和敏感菌株均有效。
• Ga(NO₃)₃抑制细菌生长呈剂量和时间依赖性：以鲍曼不动杆菌 BM - 2333 为例，在不同浓度 Ga (NO₃)₃作用下，较高浓度（2× 和 4×MIC）能在 24 小时内有效抑制其生长，1×MIC 在早期有抑制作用，但细菌后期会恢复生长。延长实验至 72 小时，虽细菌最终会恢复生长，但随着 Ga (NO₃)₃浓度增加，最大 OD₆₀₀降低，表明其生长潜力受到抑制。
• 氯化铁 / 血红素削弱 Ga (NO₃)₃抗菌活性：通过棋盘法实验发现，氯化铁可竞争性削弱 Ga (NO₃)₃的抗菌活性，随着氯化铁浓度增加，抗菌活性减弱，但高浓度的 Ga (NO₃)₃仍有抑制作用。血红素对不同菌株影响不同，如 BM - 2333 菌株，低浓度血红素就能恢复其生长，使其对 Ga (NO₃)₃的抑制作用不敏感；而 BM - 4795 菌株，高浓度血红素下生长仅部分恢复，且可被高浓度 Ga (NO₃)₃抑制。
• 检测铁摄取基因：对 40 株鲍曼不动杆菌的铁摄取基因簇分析显示，exbD、hemO 和 basA 的阳性率分别为 92.5%、57.5% 和 95%，且碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）中 hemO 的阳性率显著高于碳青霉烯敏感鲍曼不动杆菌（CSAB）。
• 转录组学分析：RNA - Seq 分析发现，与对照组相比，Ga (NO₃)₃处理组有 1563 个差异表达基因（DEGs），其中 755 个上调，808 个下调。GO 分类富集分析表明，差异表达基因涉及核糖体结构成分、结构分子活性等重要生物过程；KEGG 富集分析显示，上调基因参与核糖体和铁载体非核糖体肽生物合成途径，而下调基因与多种代谢和降解途径相关。例如，铁载体生物合成编码基因 entA、entB、entC 和 entE 以及铁载体转运蛋白编码基因 bauB、bauE 和 bauCD 表达上调，氧化磷酸化途径中编码 NADH 脱氢酶和琥珀酸脱氢酶的基因下调，F 型 ATPase 转录增强，生物膜形成相关基因表达趋势不一致。
• Ga(NO₃)₃体内抗菌效果显著：在中性粒细胞减少小鼠大腿感染模型中，Ga (NO₃)₃治疗组大腿细菌载量显著低于对照组，表明其在体内能有效降低细菌负担。

研究结论和讨论部分指出，Ga (NO₃)₃在体内外对多重耐药鲍曼不动杆菌均有显著抗菌效果，其抗菌机制主要是通过影响核糖体和铁载体相关基因，干扰鲍曼不动杆菌的多种代谢途径。但抗菌效果受氯化铁和血红素影响。这一研究结果表明 Ga (NO₃)₃有望成为治疗多重耐药鲍曼不动杆菌血流感染的新药物，为临床治疗提供了新的方向。同时，研究人员也强调了了解 Ga (NO₃)₃与鲍曼不动杆菌铁摄取系统相互作用的重要性，这有助于优化治疗策略，实现更精准的抗菌治疗，对解决临床耐药菌感染问题具有重要意义。