黄酮类化合物金雀异黄素通过调控Beclin-1/HO-1/NQO1和PERK/IRE1-α/ATF-6通路改善氢氧化钠诱导的大鼠食管碱烧伤

本研究揭示了金雀异黄素（CHR）在治疗氢氧化钠（NaOH）诱导的食管碱烧伤中的多重保护机制。通过动物实验证实，CHR能显著降低氧化应激标志物MDA水平，提升抗氧化酶（SOD、CAT、GPx）活性，抑制NF-κB炎症通路，调节凋亡相关蛋白（Caspase-3/Bax/Bcl-2），并减轻内质网应激（ER stress）和自噬损伤。组织学分析显示CHR促进表皮生长因子（EGF）表达和细胞增殖标记物Ki-67，有效维护食管组织结构完整性。该研究为食管腐蚀性损伤的临床治疗提供了新的潜在靶向治疗方案。

　　

研究背景

食管碱烧伤（AB）是儿童意外摄入腐蚀性物质导致的严重临床问题，可引发组织液化性坏死和长期癌变风险。氢氧化钠（NaOH）作为常见碱烧伤诱导剂，通过破坏细胞膜脂蛋白结构，诱发氧化应激、炎症级联反应和多重细胞死亡途径。金雀异黄素（Chrysin, CHR）作为天然黄酮类化合物，具有抗氧化（清除O₂^-）、抗炎和抗凋亡等特性，但其在碱烧伤中的作用机制尚未明确。

材料与方法

研究采用35只雌性Wistar大鼠，分为对照组、CHR组（50 mg/kg）、NaOH组（25% NaOH 0.2 mL）、NaOH+CHR 25/50 mg/kg组。通过腹腔注射CHR干预4天后，采用ELISA检测氧化应激指标（MDA、GSH、SOD、CAT、GPx）和炎症因子（NF-κB、TNF-α、IL-1β、NO）；RT-PCR分析凋亡（Caspase-3/Bax/Bcl-2）、自噬（Beclin-1/LC3A/LC3B）和内质网应激（PERK/IRE1-α/ATF-6）相关基因表达；H&E染色和免疫组化评估组织病理学变化及EGF/Ki-67表达。

研究结果

氧化应激调控：NaOH组MDA水平升高3倍（p<0.001），抗氧化酶活性降低50%，而CHR治疗显著逆转此现象（p<0.01），并通过激活Nrf2/HO-1/NQO1通路增强细胞防御能力。
炎症抑制：CHR使NF-κB和TNF-α mRNA表达降低2.5倍（p<0.001），并抑制COX-2和iNOS的产生，减少NO过量导致的过氧亚硝酸盐损伤。
细胞死亡调控：CHR将促凋亡蛋白Bax/Bcl-2比值降低40%（p<0.05），抑制Caspase-3活化；同时下调自噬标志物Beclin-1和LC3B表达（p<0.01），缓解过度自噬损伤。
组织修复促进：CHR组Ki-67增殖指数提高2倍（p<0.001），EGF免疫表达增强，黏膜层完整性恢复，胶原沉积减少60%。

机制探讨

CHR通过多重通路发挥保护作用：

1. 抗氧化途径：激活Nrf2转录因子，上调HO-1和NQO1表达，中和ROS；
2. 抗炎途径：阻断NF-κB核转位，减少TNF-α/IL-1β释放；
3. 凋亡调控：抑制线粒体途径的Bax易位，维持Bcl-2抗凋亡功能；
4. 内质网稳态：下调PERK/IRE1-α/ATF-6通路，减轻未折叠蛋白反应（UPR）压力。

临床意义

该研究首次系统阐明CHR通过多靶点干预食管碱烧伤的分子机制，其安全剂量（人类等效剂量0.5-3 g/天）和天然来源特性为临床转化提供优势。未来需进一步探索CHR与其他治疗手段（如生长因子联用）的协同效应，并推进长期随访研究以评估其预防狭窄和恶性转化的潜力。