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为解决不同机构评估脑膜瘤 CDKN2A 状态存在差异的问题，研究人员开展了对 9 例间变性脑膜瘤的研究。通过多种分子方法与 p16 和 MTAP 免疫组化对比分析，结果显示 MTAP 免疫组化作为 CDKN2A 缺失的替代指标不可靠。该研究对脑膜瘤精准分级及治疗意义重大。
脑膜瘤是成人中最为常见的原发性颅内肿瘤，多数脑膜瘤预后良好，但间变性脑膜瘤却与较差的生存率息息相关。在肿瘤的发展过程中，CDKN2A
基因的改变发挥着关键作用，它的缺失更是恶性肿瘤的重要标志，并被纳入 2021 年世界卫生组织（WHO）间变性脑膜瘤的分类标准中。目前，评估 CDKN2A 状态主要依靠 p16 和 MTAP 免疫组化（IHC），然而不同机构在评估和解读 CDKN2A 状态时差异较大，这严重影响了脑膜瘤的精准诊断和分级，进而可能影响后续治疗方案的选择和患者的预后。为了解决这些问题，德国波恩大学医院神经病理学系的研究人员开展了相关研究 。研究结果发表在《Journal of Neuro-Oncology》上，这一研究对于脑膜瘤的精准诊断和治疗具有重要意义。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：收集 9 例间变性脑膜瘤的肿瘤组织样本；进行 p16 和 MTAP 的免疫组化染色，由两位神经病理学家评估染色结果；提取 DNA，利用分子倒位探针（MIP）阵列、甲基化分析、下一代测序（NGS）等方法检测基因拷贝数变化；采用荧光原位杂交（FISH）技术分析基因位点 。
研究结果如下：
- 组织学特征：所有肿瘤均呈现出非典型特征，如坏死、结构模式缺失、明显的核仁等，且增殖活性增加（Ki67 指数 > 15%），有丝分裂计数升高。其中 1 例肿瘤存在 TERT 启动子突变 。
- 基因拷贝数分析：MIP、NGS 和甲基化分析结果显示，6 例存在 CDKN2A 区域的纯合缺失，其中 3 例 MTAP 基因仅发生半合子缺失；3 例存在 MTAP 和 CDKN2A 的半合子缺失或无 9p21 区域缺失 。
- 免疫组化结果：在 CDKN2A 和 MTAP 纯合缺失的病例中，p16 和 MTAP 阳性细胞少于 5%。但 3 例 MTAP 和 CDKN2A 基因之间存在断点的病例，MTAP 蛋白呈阳性表达，p16 染色为阴性 。
- FISH 分析：针对病例 #1 使用不同探针进行 FISH 分析，结果显示针对 CDKN2A 的特异性探针检测不到信号，而覆盖 MTAP 和 CDKN2A 的商业探针则检测到信号，这表明该探针可能会遗漏 CDKN2A 的缺失。
研究结论和讨论部分指出，MTAP 免疫组化不能作为间变性脑膜瘤中 CDKN2A 缺失的可靠替代指标，应避免使用同时靶向 MTAP 和 CDKN2A 的 FISH 探针。DNA 甲基化分析虽能提供甲基化分类估计和拷贝数概况，但存在局限性。高分辨率定量染色体拷贝数阵列和 NGS 能更精确地确定 CDKN2A 缺失状态。此外，p16 免疫染色阴性的高级别脑膜瘤可能存在 CDKN2A 缺失，后续的定量拷贝数分析有助于更精准的诊断和分级。这一研究为脑膜瘤的分子诊断提供了重要参考，有助于提高脑膜瘤的诊断准确性和治疗效果，对临床实践具有重要的指导意义。
