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这篇综述聚焦于年龄相关性黄斑变性（AMD）晚期同时出现的 GA 和 CNV/MNV。通过回顾文献，分析了二者同时发生的发病率、风险因素、临床特征，提出临床实践中诊断、评估和管理的共识建议，强调应重视其共存情况，为 AMD 治疗提供重要参考。
引言
年龄相关性黄斑变性（AMD）是全球老年人失明的主要原因之一，在其晚期，黄斑新生血管（MNV）和地图样萎缩（GA）可能会出现。MNV 是从脉络膜毛细血管层生长到视网膜色素上皮（RPE）下间隙（1 型 MNV）、视网膜下间隙（2 型 MNV）或视网膜深层毛细血管丛（3 型 MNV）的病理性新生血管。而 GA，即黄斑萎缩，其特征为 RPE 缺失、外层视网膜变薄或缺失，导致脉络膜血管更易见，呈现边界清晰的圆形或椭圆形色素减退或脱色素区域。以往，由于 GA 和 MNV 临床特征不同，被视为两种不同的疾病。然而，近年来有不少关于二者共存的报道。目前针对同时发生的 GA 和 CNV/MNV 的临床研究较少，治疗方案也相对缺乏。因此，了解它们同时发生的潜在机制和临床特征，对晚期 AMD 的管理十分必要。本综述旨在探讨其发病率、风险因素、临床特征，并为临床实践中的诊断和管理提供指导。
方法
本文基于文献回顾以及 Vision Academy 视网膜专家的共识。Vision Academy 由 80 多位国际专家组成，在临床难题管理方面提供共识指导。研究人员使用 PubMed 数据库进行全面文献检索，检索关键词包括 “simultaneous” 及其同义词、“geographic atrophy” 及其同义词、“choroidal neovascularization” 及其同义词。筛选后，共 40 项研究被纳入综述。同时，作者制定了关于同时发生的 GA 和 CNV/MNV 的诊断和评估建议，经 Vision Academy 多数成员审查、评论和认可。调查要求成员用 5 分制量表对建议进行评价，超过 50% 成员回复的调查才有效，50% 及以上成员同意或强烈同意的建议视为被认可，超过 75% 成员同意或强烈同意则认为达成 “强共识” 。
讨论 / 观察
流行病学
多项研究报告了 GA 后发生 CNV/MNV 的情况。黄斑光凝研究组发现，同时患有 GA 的眼睛中 CNV/MNV 会进展，但 GA 眼和非 GA 眼的 CNV 发展速率无显著差异。Chakravarthy 等人对多中心电子病历数据库进行回顾性队列分析，发现在平均 1.4 年的随访期内，GA 眼中 CNV/MNV 的发病率为每年 7.4%。在 AREDS2 研究的事后分析中，平均 4.1 年的随访期内，13.8% 的 GA 眼出现了 CNV/MNV。
在接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗 CNV/MNV 的患者长期随访中，也有黄斑萎缩发病率的相关报道。SEVEN-UP 研究对 MARINA 和 ANCHOR 研究的患者进行长期随访，7.3 年的平均随访期内，98% 的眼睛出现黄斑萎缩，且与视力不良相关，但基线时黄斑萎缩率和新发生的黄斑萎缩发病率未披露。HARBOR 研究中，接受抗 VEGF 治疗 24 个月的 CNV/MNV 眼中，新发生的黄斑萎缩发病率为 29.4%；IVAN 研究为 24.4%；RIVAL 研究为 37%。一项回顾性观察研究表明，292 只眼睛的黄斑萎缩发生率从基线时的 16% 增加到 5 年后的 42.5% 。在基线时同时患有 GA 和 CNV/MNV 的患者中，接受抗 VEGF 治疗或随访 CNV/MNV 期间，有 GA 扩大的报道。如 IVAN 研究的事后分析显示，基线时同时患有 GA 和 CNV/MNV 的眼睛中，64.3% 在 24 个月的随访期内 GA 扩大 20% 或更多；CATT 研究的事后分析表明，有视网膜血管瘤样增生（RAP）或 3 型 MNV 的眼睛比无 RAP 的眼睛更易出现 GA（31.8% 对比 19.4%）。
近期使用光学相干断层扫描血管造影（OCT-A）的研究发现，11.0 - 16.0% 的 GA 眼中存在亚临床 CNV/MNV。这表明，多模态成像（包括 OCT 的横断面和正面成像以及 OCT-A）能揭示比以往报道更高的 GA 和 CNV/MNV 同时发生的发病率或患病率。
不同种族和地区的 GA 发病率和患病率存在差异。Wong 等人的系统综述和荟萃分析显示，欧洲人（1.11%）的 GA 患病率高于非洲人（0.14%）、亚洲人（0.21%）和西班牙裔（0.16%）；Rim 等人报道南亚（0.382%）的 GA 患病率高于东亚（0.076%）。然而，新加坡的一项亚洲队列研究指出，在接受抗 VEGF 治疗的非息肉样脉络膜血管病变（PCV）眼中，黄斑萎缩在 1 年随访期内从 12.5% 增加到 18.8%，在 PCV 眼中从 6.7% 增加到 15.6% 。因此，在讨论 GA 和 CNV/MNV 同时发生情况及规划研究时，需考虑人群差异。
评估和诊断
推荐使用多模态成像检测黄斑萎缩和 CNV/MNV，但 CNV/MNV 或纤维化瘢痕可能掩盖黄斑萎缩，给 GA 的诊断带来困难，尤其是在初次就诊时。共识分类萎缩会议建议，对于 GA 的研究，应进行彩色眼底照片、蓝光激发的共焦眼底自发荧光（FAF）、近红外反射（NIR）以及光谱域 OCT（SDOCT）或扫频源 OCT（SS-OCT）体积扫描。对于新生血管性 AMD（nAMD）的研究，每次就诊时都应进行至少覆盖黄斑区域、扫描间距不超过 120μm 的 SD 或 SS-OCT 体积扫描，在基线和选定的随访就诊时，推荐进行荧光素血管造影、FAF、彩色眼底照片和 NIR 检查。是否需要进行吲哚菁绿血管造影检查，取决于病变类型，对于疑似有或已存在视网膜 - 脉络膜吻合或 PCV 的眼睛，进行该项检查可能是明智的。
在存在 GA 的情况下，RPE 和脂褐素蓝光激发 FAF 信号的缺失表明视网膜敏感性下降。FAF 信号的质量还可能受眼介质混浊、黄斑色素、出血或硬性渗出物的遮挡影响。有报道称，横断面或正面 SD-OCT 图像分析在识别接受渗出性 AMD 治疗患者的黄斑萎缩方面，比 FAF 更敏感，这是因为其光线对脉络膜的穿透性更强。NIR 与 FAF 或 OCT 结合可提供补充信息。OCT-A 对检测黄斑萎缩和 MNV/CNV 也很有用。Corbelli 等人的研究发现，OCT-A 可将黄斑萎缩检测为脉络膜毛细血管层缺失、脉络膜显示更清晰的区域，且在检测黄斑中心凹受累方面，OCT-A 的观察者间一致性高于 FAF。另一项研究中，通过对 OCT-A 进行手动分割，在 95.2% 同时患有 GA 和 CNV/MNV 的眼睛以及 4.7% 的 GA 眼中检测到 MNV，特异性和敏感性均高达 95.2% 。需要注意的是，黄斑萎缩区域的中等大小脉络膜血管会向前移位，并在 OCT-A 的外层视网膜层显示，因此需要横断面 OCT-A 来确认血流位置，避免误诊为 CNV。
同时发生的 GA 和 CNV/MNV 的临床特征
Saade 等人的研究发现，同时患有 GA 和 CNV/MNV 的患者比单独患有 GA 或 CNV 的患者年龄更大，且对侧眼晚期 AMD 的患病率更高。一些临床特征被确定为 GA 和 CNV/MNV 的共同风险因素，如玻璃膜疣体积增加、玻璃膜疣样色素上皮脱离（PED）、表皮玻璃膜疣和视网膜下玻璃膜疣样沉积物，这些特征常先于或与 GA 和 CNV/MNV 同时存在。HARBOR 研究的事后分析报告称，视网膜内高反射灶、玻璃膜疣样病变内的低反射灶、视网膜下玻璃膜疣样沉积物以及玻璃膜疣体积达到 0.03mm3 或更大，都与晚期 AMD（包括 GA 和 CNV/MNV）的发展显著相关。
同时发生的 GA 和 CNV/MNV 的遗传风险因素
Grob 等人比较了同时患有 GA/CNV 的患者与单独患有 CNV 或 GA 的患者的临床表现和基因型，发现高温需求因子 A1（HTRA1）、补体因子 H（CFH）、补体因子 3（C3）和补体因子 2 的等位基因频率无统计学差异，这表明 CNV 和 GA 可能是 AMD 的连续阶段。Saade 等人的研究也报告称，同时患有 GA/CNV 的患者与单独患有 GA 或 CNV 的患者在 CFH 和年龄相关性黄斑病变易感性 2（ARMS2）风险等位基因方面无显著差异，进一步支持了 GA 和 CNV/MNV 可能并非独立疾病的观点。Schmitz-Valckenberg 等人研究了携带染色体 1 上 CFH - 补体因子 H 相关 5 以及染色体 10 上 ARMS2/HTRA1 遗传风险等位基因的患者的 AMD 病程，发现同时在染色体 1 和染色体 10 或仅在染色体 10 上具有风险变异纯合子的早期和中期 AMD 患者，其发展为晚期 AMD 的可能性分别是仅在染色体 1 上具有风险变异患者的 3.3 倍和 2.6 倍，这种差异主要与进展为 MNV 有关。这些研究结果表明，GA 和 CNV/MNV 共享常见的临床和遗传风险因素，进一步支持了它们可能是晚期 AMD 连续阶段的观点。
治疗和预后
目前尚无针对同时发生的 GA 和 CNV/MNV 治疗的临床试验。当前，患有 CNV/MNV（无论是否伴有黄斑萎缩）的患者均接受抗 VEGF 治疗。然而，基线时存在或治疗期间发生的黄斑萎缩，与抗 VEGF 治疗后的视力不良结局相关。多项研究探讨了抗 VEGF 治疗 CNV/MNV 是否会加速黄斑萎缩的新发生或扩大，多数报道称黄斑萎缩扩大与抗 VEGF 治疗无关联。如 IVAN 研究的事后分析显示，在治疗脉络膜新生血管时，接受贝伐单抗和雷珠单抗治疗的眼睛在发生病灶内黄斑萎缩方面无差异，治疗周期数也无影响；HARBOR 研究的事后分析表明，雷珠单抗剂量（0.5mg 与 2.0mg）和治疗频率（每月一次与按需治疗）对黄斑萎缩面积扩大率和检测到黄斑萎缩的时间无影响 。在使用相同的治疗并延长（T&E）方案治疗 nAMD 患者时，雷珠单抗和阿柏西普在 24 个月内对黄斑萎缩的发展或生长速率也无显著差异。Arevalo 等人的研究指出，CNV/MNV 眼中存在黄斑萎缩并不影响所需的抗 VEGF 注射次数。
延迟抗 VEGF 治疗会导致视力不良结局和黄斑萎缩进展，但早期诊断 nAMD 对黄斑萎缩患病率无影响。抗 VEGF 治疗期间黄斑萎缩发展的风险因素包括纤维化瘢痕形成和 3 型新生血管的存在。HARBOR 研究的事后分析还确定了基线时存在视网膜内囊肿、对侧眼有 GA、年龄较大、中央玻璃膜疣体积较大、脉络膜厚度较薄、新生萎缩（外层视网膜层丢失但 RPE 无丢失或变薄）、视网膜下玻璃膜疣样沉积物、中央凹厚度增加以及对侧眼有萎缩等为黄斑萎缩发展的风险因素。
也有一些保护因素被报道。HARBOR 研究的事后分析称，基线时的视网膜下液与黄斑萎缩发展风险降低相关；IVAN 研究的事后分析表明，基线时主要为经典型 CNV、末次随访时有视网膜下液或 PED 的眼睛，发生病灶内黄斑萎缩的风险较低；AREDS2 报告 24 指出，近期出现黄斑萎缩的眼睛中，随后出现渗出性 nAMD 与黄斑萎缩扩大速率降低相关；一项研究发现，黄斑萎缩与静止性和渗出性 1 型 CNV 共定位，比无 1 型 CNV 共定位的黄斑萎缩进展更慢，说明 1 型 CNV/MNV 可能在减缓黄斑萎缩进展中起保护作用。了解 1 型 CNV 中维持健康 RPE 的机制，可能是确定同时发生的 GA 和 CNV/MNV 新治疗策略的关键。
GA 临床试验中 CNV/MNV 的新发生
补体通路与 GA 的发展有关。NGM621 是一种在 Fc 区域有 2 个点突变的免疫球蛋白 G1 单克隆抗体，用于抑制 C3，其 1 期试验表明该药物安全可耐受，对新形成的 CNV/MNV 无明显影响，但 2 期 CATALINA 试验未达到预防 GA 病变扩大的主要终点。Pegcetacoplan 是另一种 C3 裂解抑制剂，已获美国食品药品监督管理局批准。FILLY 试验是一项 pegcetacoplan 治疗 GA 的 2 期研究，显示其可减少 GA 生长，但事后分析发现治疗组 CNV/MNV 发病率呈剂量依赖性增加。在 OAKS 和 DERBY 这两项 pegcetacoplan 治疗 GA 的 3 期临床试验中，与安慰剂组相比，每月或每两个月玻璃体内注射 pegcetacoplan 可显著减缓 GA 进展，但也有剂量依赖性的渗出性 AMD 发生。Avacincaptad pegol（ACP）是一种用于治疗 GA 的补体 C5 裂解抑制剂，GATHER1 试验（2/3 期）和 GATHER2 试验（3 期）均显示其可减少 GA 生长，但治疗组 MNV 的发生也呈剂量依赖性增加。目前，尚不清楚 GA 的新疗法与衰老细胞及其功能的相互作用，以及抑制这些细胞是否会导致新生血管增加。
Vision Academy 建议
本文提出的建议经作者制定后提交给 Vision Academy 全体成员认可，收到 47 份回复（包括作者回复），总体上 92.2% 的回复者（选择 “同意” 或 “强烈同意” ）认可这些建议，每个建议的认可程度在 87.2% - 97.9% 之间。建议内容如下：
- 在管理 AMD 时，临床医生和患者都应意识到 GA 和 CNV/MNV 可能共存和 / 或发展。临床医生应保持警惕，在治疗 CNV/MNV 的患者中评估是否存在 GA，在患有 GA 的患者中评估是否存在 CNV/MNV。
- 在临床试验中，理想情况下建议每次试验就诊时，使用由 FAF、NIR、横断面 OCT 和 OCT-A 组成的多模态成像，对 GA 和 CNV/MNV（包括静止性 CNV/MNV）进行详细评估。此外，在试验开始时以及出现新的 CNV/MNV 时，应进行基于染料的血管造影。
- 在临床实践中，理想情况下建议每次就诊时都进行包括 FAF、NIR、横断面 OCT 和 OCT-A 的多模态成像。如果无法做到，至少每次就诊时应进行横断面 OCT 检查。
结论
GA 和 CNV/MNV 共享常见的遗传风险因素和临床特征，同时发生的 GA 和 CNV/MNV 分为 GA 后发生 CNV/MNV 以及 CNV/MNV 后发生黄斑萎缩两种类型，这表明它们是晚期 AMD 连续阶段的一部分。因此，在讨论晚期 AMD 的长期管理和研究新治疗方法时，应考虑同时发生的 GA 和 CNV/MNV。目前，还需要更多关于同时发生的 GA 和 CNV/MNV 治疗的数据，尤其是系统收集的真实世界结果数据。
