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这篇综述聚焦蛛网膜下腔出血（aSAH）后迟发性脑缺血（DCI）。详细阐述其病理生理学机制，包括脑血管痉挛、微血栓形成等；介绍多种诊断监测方法；探讨药物、血管介入等治疗策略。为临床防治 DCI 提供全面参考。
1. 引言
蛛网膜下腔出血（aSAH）后迟发性脑缺血（DCI）严重影响患者的死亡率和发病率。DCI 指在无明确病因的情况下，出现新的局灶性神经功能缺损或格拉斯哥昏迷评分（GCS）至少下降 2 分且持续 1 小时以上。约 50 - 70% 的 aSAH 患者会出现血管痉挛的影像学证据，其中约 30% 伴有神经功能障碍，最终导致一半的幸存者存在持续的神经认知障碍。
脑血管痉挛传统上被认为是 DCI 的主要原因，但近期研究表明，微血栓形成、皮质扩散去极化和炎症等机制也在其中发挥重要作用。DCI 通常发生在出血后的 4 - 14 天，而大血管狭窄或血管痉挛最早可在 SAH 后 3 - 4 天出现，一般在 7 - 10 天达到高峰，但也可能更晚出现。目前，传统的分级量表如 Hunt & Hess、Fisher 分级和世界神经外科联盟（WFNS）分级与 SAH 后的总体结局相关，但并不能可靠地预测 DCI。
脑缺血在 aSAH 后分为三个阶段：早期脑损伤，发生在 72 小时内，主要由初始出血及相关的机械和生理损伤引起；迟发性脑缺血，通常发生在 SAH 后 3 - 14 天，被认为是由血管痉挛、微血栓形成、炎症和扩散去极化等多种因素共同导致；慢性脑缺血，可在 SAH 后数周或数月出现，可能与持续的血管痉挛、微血管功能障碍或初始损伤的其他长期后果有关。
2. 病理生理学
aSAH 后的迟发性脑缺血涉及多种相互交织的病理生理机制。早期脑损伤引发一系列事件，包括缺血、炎症、神经元死亡和血脑屏障破坏，增加了大脑对后续如血管痉挛和微血栓形成等损伤的易感性，同时破坏了脑自动调节功能，阻碍大脑维持足够的血流，进一步促进 DCI 的发生。
大血管痉挛是 DCI 的重要原因之一，通常在 SAH 后 3 - 14 天发生，由破裂动脉瘤周围血凝块释放的致痉物质引发，导致大脑动脉狭窄，减少脑血流量，进而引起缺血。与此同时，微血栓形成和微循环功能障碍加剧了缺血级联反应。微血栓在小脑血管内形成，进一步限制血流，尤其是微循环，而微循环功能障碍，如自动调节受损和内皮功能障碍，进一步损害血流和组织氧合。
除了血管痉挛和微循环受损，皮质扩散去极化在 DCI 中也起着关键作用。这些神经元和神经胶质去极化波在大脑皮层传播，在缺血环境中引起显著的代谢应激，加剧神经元损伤。SAH 引发的炎症反应通过损害微循环和促进神经元损伤，进一步加重 DCI。炎症介质增加血脑屏障通透性，导致水肿，进一步影响脑血流，还可触发神经元凋亡，导致神经功能缺损。SAH 后，大脑的自动调节机制被破坏，使大脑易受血压变化影响，增加缺血风险。这些机制的综合作用可导致脑血流量严重减少，最终引发 DCI。
3. 诊断和监测
DCI 与不良的临床结局、神经认知障碍和生活质量下降相关。目前，DCI 的诊断主要依靠临床检查、经颅多普勒（TCD）、计算机断层血管造影（CTA）和计算机断层灌注成像（CTP）。CT 扫描可检测到与 DCI 相关的脑梗死，表现为低密度区域，但区分水肿和充血可能较为困难。MRI 对早期缺血变化更为敏感，尤其是在 CT 可见梗死之前，可检测到扩散加权成像异常，但 MRI 的可用性有限，且部分患者可能存在禁忌证。
TCD 通过监测脑血流速度来评估血管痉挛，血流速度升高提示可能存在血管痉挛。脑实质氧张力（PbtO2）监测通过在脑实质中放置侵入性探头来检测脑缺血，低PbtO2值表明氧输送不足，可能提示 DCI 或血管痉挛。
脑脊液（CSF）生物标志物在 DCI 的诊断和治疗中具有潜在价值，目前正在研究多种与神经元损伤、炎症和血脑屏障破坏相关的生物标志物，但最佳采样频率和其在识别高风险个体中的作用仍在研究中。多模态监测，如结合脑组织氧合和连续微透析等方法，有助于早期检测 DCI，尤其是在高风险人群中。
VASOGRADE 是一种简单的风险分层分级量表，可在 SAH 后对 DCI 风险进行分层，有助于制定监测策略、确定 ICU 住院时间和调整治疗方案。
4. 检测 DCI 的成像技术
- 经颅多普勒（TCD）：TCD 是一种无创、便捷且低成本的工具，可在床边进行，用于敏感地评估大脑主要血管的血管痉挛及其进展。它基于狭窄血管中血流速度比相邻非狭窄血管增加的原理工作。TCD 对基于数字减影血管造影（DSA）、CT 和 MRI 的技术敏感性较低，且需要操作人员具备一定经验来获取扫描窗口。通常使用三个声学窗口：颞窗（用于检测大脑中动脉、前动脉、后动脉和颈内动脉终末段）、枕窗（用于检测椎基底动脉系统）和眶窗（用于检测眼动脉和颈内动脉海绵窦段）。诊断血管痉挛的平均血流速度（MFV）阈值为：轻度（120 - 150 cm/s）、中度（150 - 200 cm/s）和重度（> 200 cm/s），大脑前动脉和后动脉诊断血管痉挛的阈值分别为 80 cm/s 和 85 cm/s。TCD 检测 aSAH 患者血管痉挛的敏感性较高（90%），阴性预测值为 92%。目前的研究聚焦于更细致的评估方法，如使用 Lindegaard 比值来标准化个体差异、进行连续 TCD 测量以跟踪速度变化，以及将 TCD 与其他模态如神经影像学和脑组织氧监测相结合，以更全面地评估脑血流动力学。
- 计算机断层血管造影（CTA）和计算机断层灌注成像（CTP）：CTA/CTP 对诊断 DCI 和规划针对血管痉挛及灌注不足的靶向治疗具有较高的敏感性和特异性。CTA 广泛可用，且无需复杂的图像后处理。一项荟萃分析表明，基于 CTA 的研究显示其敏感性为 80%，特异性为 93%，对近端节段性血管痉挛的诊断准确性更高。CTP 通过在静脉注射碘对比剂后的流入和流出阶段连续采集图像，并通过专用后处理，常用的参数包括平均通过时间（MTT）、脑血流量（CBF）和脑血容量（CBV）来判断 DCI 的存在。一项系统评价和荟萃分析显示，CTP 对 DCI 的合并敏感性和特异性分别为 0.84 和 0.77。灌注成像的优势在于能够区分血流与速度和血管口径，有助于发现潜在的脑缺血区域。然而，在 SAH 患者中实施灌注成像存在诸多挑战，如扫描的合适时机、模态选择和结果解读等。
- 数字减影血管造影（DSA）：DSA 是可视化脑血管和确认血管痉挛的金标准，但它是一种侵入性操作，通常仅在考虑进行血管内治疗时使用，并非用于 DCI 的初步诊断，而是用于识别和治疗可能导致 DCI 的潜在血管痉挛。
- 磁共振成像（MRI）：在 ICU 中，由于患者不稳定以及需要专门的 MRI 兼容监测设备和仪器，MRI 的应用可能具有挑战性。运动伪影会降低图像质量，部分患者可能因植入金属装置等原因存在 MRI 禁忌证。尽管如此，当诊断信息的价值超过风险和后勤障碍时，MRI 在特定的 ICU 患者中仍然是一种有价值的工具。
5. 测量局部和全球生理学以监测 DCI
- 连续脑电图（cEEG）：cEEG 是评估脑组织缺血引起的电变化的有前景的工具。连续监测可检测到与皮质缺血相关的变化，当达到缺血阈值时，内在节律会减慢，频率从 α 波向 δ 波转变，这与细胞水平的相应缺血变化相关。血管造影证实，α - δ 比值和相对 α 波变异性与 DCI 和血管痉挛密切相关。此外，各种 cEEG 模式，如非惊厥性癫痫持续状态、全身性周期性癫痫样放电和周期性单侧癫痫样放电，与不良预后相关，尤其是在高级别 aSAH 患者中。许多大型医疗中心将 cEEG 作为监测 DCI 的辅助手段，特别是在低级别 aSAH 患者中。最新进展包括利用 cEEG 检测扩散去极化，这是一种可先于 DCI 发生并促其发展的神经元沉默的短暂波。
- 近红外光谱（NIRS）：NIRS 是一种简单、实用、无创的床边技术，用于监测脑组织氧饱和度、血红蛋白体积变化，是间接评估 CBF 的工具。NIRS 通过粘贴在头皮上的探头进行连续监测，可选择性地提取特定深度的样本。它能够监测连续的皮质血氧饱和度、全脑血红蛋白、氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白，有助于进行多模态评估。NIRS 在床边早期检测低级别 SAH 患者的 DCI 方面具有潜力，但它也存在一些局限性，如测量的血红蛋白浓度是平均值，仅代表脑组织的一小部分区域，且静脉血氧测量容易受到头皮、脑静脉窦和颅骨等附近结构的干扰。
- 脑组织氧合（PbO2）：侵入性脑组织氧合监测是将氧敏感探头（Clark 电极）直接放置在脑组织中，通过在颅骨上开一个小孔插入电极，然后将其定位在感兴趣的区域，连续测量组织中的氧分压（PbO2）。侵入性PbO2监测被认为是测量脑组织氧合的金标准，因为它能直接、精确地测量脑组织中的氧浓度。PbO2水平低于 20 mmHg 提示局灶性脑缺氧，低于 15 mmHg 则需要立即采取干预措施以优化脑组织氧合。其缺点是具有侵入性，但它能够反映高危组织的代谢状态，指导治疗，并与整体结局相关。
- 脑微透析：脑微透析监测是一种侵入性技术，通过微透析导管在床边连续测量脑组织细胞外液中乳酸、丙酮酸、乳酸 / 丙酮酸比值、谷氨酸、葡萄糖和甘油的浓度，从而筛查无氧代谢、兴奋性毒性细胞损伤、缺血和细胞死亡。特征性的临界值为：乳酸（≥4.0 μmol/L）、乳酸 / 丙酮酸比值（> 40，提示无氧代谢）、谷氨酸（> 10 μmol/L）、葡萄糖（<0.2 μmol/L）和甘油（> 90 μmol/L）。该技术的缺点是具有侵入性，且仅能对小面积组织进行采样，但可与脑血氧测定结合用于检测 SAH 患者的缺血情况。预测缺血最可靠的标志物是谷氨酸和乳酸，它们的值在临床缺血前 24 小时达到峰值，其次是甘油浓度，在临床缺血前 12 小时达到峰值。此外，升高的乳酸 / 谷氨酸和乳酸 / 丙酮酸比值是 SAH 患者预后良好的指标。高乳酸本身并不一定表明缺血，也可能表示高代谢状态，而高代谢状态可能预示着较好的预后。微透析导管应放置在 DCI 高风险区域，由于插入效应，插入后 6 小时内的值不可靠。
- CSF 生物标志物：分子生物学的持续研究表明，其他可靠的 CSF 生物标志物包括 miRNA、mRNA、纤维蛋白降解产物（FDP）、可溶性受体、钙结合蛋白（CBP）和高迁移率族蛋白 1（HMGB1）等。内皮功能障碍的标志物，如血清基质金属蛋白酶 - 9（MMP - 9）、血管性血友病因子（VWF）和血管内皮生长因子（VEGF），其水平升高与 DCI 发生风险增加相关。在 CSF 和血液中测量的神经元特异性烯醇化酶（NSE）和 S100β 水平是预测 aSAH 患者院内死亡率的敏感生物标志物，但确切的临界值仍在研究中。CSF 中的游离血红蛋白（CSF - Hb）与蛛网膜下腔出血后的继发性脑损伤存在强烈的病理生理关联。如果有条件，CSF 生物标志物可通过腰椎穿刺或外部脑室引流进行采样，采样频率取决于具体的生物标志物和临床情况。
6. 管理
早期发现是预防 DCI 的关键。管理目标包括优化脑血流量（CBF）、降低脑代谢需求（CMD）和预防继发性脑损伤。首先要通过调节血压、优化血红蛋白目标和血容量状态来改善血流流变学。大量关于 “3H” 疗法（高血压、高血容量和血液稀释）的试验表明，目标导向的等容治疗有益（美国心脏协会 / 美国卒中协会推荐等级 1，证据水平 B），应避免高血容量和低血容量。aSAH 患者，尤其是有 DCI 风险的患者，液体管理旨在维持足够的脑灌注，同时避免低钠血症和脑水肿等并发症。晶体液，如生理盐水（0.9% NaCl），常用于初始复苏和容量补充。在特定情况下，如症状性低钠血症或减轻脑水肿，可考虑使用高渗盐水溶液（如 3% NaCl），但需密切监测血清钠水平。胶体液，如白蛋白，由于在一些研究中担心其会增加脑水肿风险和导致更差的结局，其使用仍存在争议，应根据患者的具体临床状况、电解质平衡和血流动力学参数进行个体化选择。
低钠血症可能由脑性盐耗综合征（CSW）引起，导致容量收缩，与不良结局独立相关。在 DCI/SAH 血管痉挛治疗期间，最佳血压目标仍存在争议，可能因个体患者特征而异。一般来说，常采用较高的平均动脉压（MAP）目标来改善脑灌注，血管痉挛期间 MAP 的常见目标范围为 80 - 100 mmHg，在某些情况下甚至更高。中心静脉压（CVP）目标通常旨在维持足够的前负荷，范围可能为 8 - 12 mmHg，但也会有所变化。根据患者的临床状况、其他合并疾病和治疗反应来个体化设定血压目标至关重要。如果有条件，连续监测脑灌注压（CPP）有助于指导血压管理。应不惜一切代价避免低血压，保持 MAP > 65 mmHg，其他目标包括维持 CPP ≥ 60 mmHg。对于 DCI/SAH 患者，尤其是伴有血管痉挛的患者，通常需要使用正性肌力药物来升高血压和改善脑灌注。常用的药物包括去甲肾上腺素、多巴胺和血管加压素。去甲肾上腺素因其强大的血管收缩作用且对心率影响相对较小，常被视为一线药物。多巴胺虽然也能升高血压，但对心率的影响不一，可能增加心律失常的风险。血管加压素对顽固性低血压或需要高剂量其他血管活性药物的患者可能有用。每种药物都有其潜在的优缺点，包括对心输出量、心率和心律失常风险的影响，应根据患者的血流动力学特征和临床状况进行个体化选择。
口服尼莫地平是唯一被证明与改善 aSAH 患者神经结局有明确关联的疗法，卒中指南基于 I 级 A 类证据推荐使用口服尼莫地平。其作用不仅限于扩张大脑大血管，还通过多种机制发挥神经保护作用，包括增强小血管和侧支通路的血流，改善侧支循环，维持受血管痉挛影响区域的灌注；通过阻断钙通道减少神经元钙内流，减轻缺血诱导的神经元死亡；以及发挥抗炎和抗氧化作用，进一步增强其神经保护特性。尼莫地平（60 mg，每 4 小时一次）应尽早开始使用。在一些神经重症监护中会使用静脉注射钙通道阻滞剂，但这些疗法常伴有低血压发作，因此应谨慎使用。
鞘内注射尼莫地平和尼卡地平可穿过血脑屏障，目前正在使用缓释制剂进行试验，如在动脉瘤夹闭时放置的缓释植入物。尼卡地平作为一种钙通道阻滞剂，主要阻断血管平滑肌中的 L 型电压门控钙通道，导致血管舒张，有助于改善血管痉挛患者的脑血流。早期鞘内注射尼卡地平的研究显示出令人鼓舞的结果，但存在需要手术植入和长期治疗的局限性。随着介入治疗的不断发展，未来可能探索无需手术植入的缓释制剂给药方式。
在有限的非对照、非随机分组研究中，静脉注射米力农似乎是治疗 DCI 的一种安全可行的选择。静脉注射米力农在超过三分之二的病例中对治疗临床和血管造影显示的血管痉挛有效，最常见的血流动力学副作用是低血压和心动过速。
蛛网膜下腔出血量是 DCI 发生的一个重要预测指标。荟萃分析表明，通过向脑池和脑室注入组织型纤溶酶原激活剂（tPA）来增强血性脑脊液的清除可能有益。大型随机对照试验（RCTs）显示，这可降低严重 DCI 的风险。另外，将 tPA 注入脑室引流管可帮助清除脑脊液中的凝块和血液。同样，在接受介入放射学引导下弹簧圈栓塞的患者中，通过插入腰椎区域并导航至脑池的微导管注入尿激酶可降低 DCI 的发生。另一种清除脑脊液中血液的方法是腰椎脑脊液引流，但需要进一步的大型 RCTs 来推荐这些疗法。
7. 血管造影治疗
球囊血管成形术和化学血管成形术（动脉内注入血管扩张剂）是两种血管造影治疗方法。一项比较远端球囊血管成形术和化学血管成形术的近期研究发现，远端球囊血管成形术与后续（复发性）血管痉挛的发生率较低相关。对于药物治疗无效的病例，应像对待急性缺血性中风一样，积极进行介入治疗（球囊血管成形术、动脉内血管扩张剂输注或两者结合）（美国心脏协会 / 美国卒中协会推荐等级 IIa，证据水平 B）。根据 Rosenwasser 及其同事的研究，对于药物治疗无效的患者，在 < 2 小时内进行早期积极<
