综述：确定血吸虫病中吡喹酮（PZQ）耐药机制的见解与未来方向

这篇综述聚焦血吸虫病治疗药物吡喹酮（PZQ）。文中探讨了 PZQ 作用机制、耐药机制，梳理了百年来抗血吸虫小分子药物研发历程。同时，介绍了现有药物研发进展与挑战。研究强调开发新药的紧迫性，为后续科研提供了方向，值得关注。

　　### 血吸虫病：全球性健康威胁
血吸虫病，又称裂体吸虫病，是由血吸虫属的吸虫引起的寄生虫病。其传播途径独特，感染性幼虫（尾蚴）通过被感染的淡水螺释放到淡水中，人们接触含有尾蚴的淡水后，尾蚴会穿透皮肤进入人体，进而引发感染。

已知能感染人类的血吸虫有五种，其中埃及血吸虫（S. haematobium）、曼氏血吸虫（S. mansoni）和日本血吸虫（S. japonicum）最为常见。埃及血吸虫主要引发泌尿生殖系统血吸虫病，曼氏血吸虫则导致肠道血吸虫病。在非洲撒哈拉以南地区、亚洲、加勒比地区和南美洲等，血吸虫病流行严重，影响着大量人群的健康。据世界卫生组织（WHO）数据，2021 年全球有 2.4 亿血吸虫病病例，7 亿人面临感染风险，每年约 30 万人因该病死亡。

血吸虫病的致病过程复杂，虫卵阶段危害最大。长期感染会引发多种严重并发症，如组织内虫卵周围形成肉芽肿、门静脉周围纤维化导致门静脉高压、肾衰竭、膀胱癌、泌尿生殖系统炎症，还会引起贫血和生长发育迟缓等。这不仅严重损害患者健康，还带来沉重的经济和教育负担，对低收入和中等收入国家（LMICs）的影响尤为显著。

化疗：吡喹酮的 “双刃剑”

吡喹酮是目前治疗血吸虫病的首选药物，因其安全性高、成本合理、副作用小，且对所有血吸虫种类均有效。然而，它的作用机制尚未完全明晰。一般认为，吡喹酮进入人体后，可能通过与虫体中某些蛋白质的疏水配体结合口袋相互作用，激活瞬时受体电位离子通道（TRP），促使电压门控钙通道和泵开放，大量钙离子（Ca²⁺）内流，引起虫体肌肉收缩，最终麻痹。同时，吡喹酮能穿透虫体的体壁表面，使寄生虫暴露在宿主的免疫反应中，还能抑制虫体对葡萄糖的摄取，导致虫体活动受限甚至死亡。

但长期大规模使用吡喹酮进行药物治疗（MDA）后，耐药问题逐渐显现。在埃及和肯尼亚等地，已有吡喹酮耐药的报道。这可能与宿主因素、寄生虫自身特性以及药物相关因素等多种因素有关。耐药问题严重威胁血吸虫病的防控效果，迫切需要新的治疗策略。

探索 PZQ 的分子作用奥秘

长久以来，吡喹酮虽广泛用于血吸虫病治疗，但其具体作用机制一直是个谜。直到 2019 - 2021 年，科研人员有了重大发现。研究人员在曼氏血吸虫中发现了一种可被吡喹酮激活的钙通透性 TRP 通道（Sm.TRPM，基因定位在染色体 3 上的 Smp_246790.5）。通过分子对接和基因定位技术，揭示了吡喹酮与该通道结合的分子机制。吡喹酮分子中的两个羰基碳作为氢键受体，精氨酸、酪氨酸和天冬酰胺氨基酸残基侧链上的酰胺、苯氧基和胍基氢作为氢键供体，与通道相互作用。同时，吡喹酮的苯基与精氨酸的碳骨架、富含碳的苯基与酪氨酸残基之间存在疏水相互作用。

这些发现表明，吡喹酮可能主要通过激活曼氏血吸虫的 TRP 通道发挥作用，且具有对（R） - 吡喹酮异构体的立体选择性，在纳摩尔浓度下就能对 TRP 通道产生生物活性。此外，镁离子（Mg²⁺）和镧离子（La³⁺）能阻止这种作用，且吡喹酮对某些钙通道阻滞剂（如硝苯地平）不敏感，进一步证实了其独特的作用机制。这为开发针对血吸虫和相关吸虫的新治疗方法提供了关键靶点，有助于研发更有效的辅助药物或驱虫药。

揭开 PZQ 耐药的神秘面纱

目前已发现两种主要的假设机制来解释血吸虫对吡喹酮的耐药现象。

第一种是 ATP 结合盒（ABC）转运蛋白假说。在对吡喹酮敏感性降低的成虫中，ABC 转运蛋白（如 P - 糖蛋白（P - gp）和多药耐药相关蛋白（MRPs），在曼氏血吸虫中为 SmMRP1 和 SmMDR2）表达上调。这些转运蛋白就像 “真空吸尘器”，能将吡喹酮排出虫体，使其难以发挥作用，从而导致耐药。

第二种是钙 ATP 酶（Ca²⁺ATPase）假说。曼氏血吸虫中的肌浆 / 内质网钙 ATP 酶（SERCA）基因与吡喹酮敏感性降低有关。SERCA 上调会阻止线粒体中 Ca²⁺水平升高，降低细胞凋亡，维持 Ca²⁺稳态，进而影响吡喹酮的作用。此外，SERCA 的变化还与钙调蛋白激酶 II（CaMKII，在曼氏血吸虫中为 SmCAMK2）激活以及核因子 κB（NFκB）激活有关。一些化学阻滞剂能增强吡喹酮耐药性，而Sm.TRPM激活剂则能提高吡喹酮活性，进一步支持了这些耐药机制的存在。

抗血吸虫药物研发：历史与现状

自 1918 年以来，科研人员一直在努力寻找具有抗血吸虫特性的化合物。早期研发的药物，如酒石酸锑钾、吐根碱等，虽有一定疗效，但因毒性太大而被淘汰。后来出现的奥沙尼喹（OXA）和敌百虫等药物，也因各种问题（如奥沙尼喹因缺乏广谱性被撤回）未能广泛应用。

1977 年吡喹酮获批后，成为治疗血吸虫病的主要药物。但由于耐药问题和药物本身的局限性（如儿科剂型短缺、对血吸虫生命周期早期阶段无效、保质期短等），研发新药物迫在眉睫。近年来，虽有多种药物处于不同研发阶段，但进展缓慢。

在临床试验方面，以青蒿素为基础的联合治疗（ACT）是研究热点之一。例如，Co - Arinate? 固定剂量组合（包含青蒿琥酯 100mg 和磺胺多辛 250mg / 乙胺嘧啶 12.5mg）在 III 期临床试验中评估了对儿童埃及血吸虫病的疗效。不过，与吡喹酮相比，ACT 的治愈率较低。同时，由于疟原虫和血吸虫常共流行，且疟原虫对乙胺嘧啶和青蒿素类似物产生耐药性，这给 ACT 的应用带来了挑战。

在临床前研究中，Ro15 - 5458 表现出一定潜力，它能阻断基因表达，对多数人类血吸虫种类有效，但对日本血吸虫无效。它在治疗血吸虫感染早期阶段效果较好，且对吡喹酮耐药的曼氏血吸虫也有作用。此外，一些吡喹酮衍生物（如 P96 和 Compound 17a）也在研发中，它们通过对吡喹酮结构的修饰，展现出多阶段活性或更好的稳定性，但仍需进一步实验验证。2021 年还报道了一类新型化学物质，单剂量（小鼠中小于 10mg/kg，预计人类中为 5mg/kg）对幼年和成年血吸虫均有效，不过其水溶性差，不利于大规模口服给药。

展望未来：抗击血吸虫病的新征程

目前，吡喹酮单药治疗血吸虫病存在诸多弊端，耐药问题的出现更是加剧了治疗难度，迫切需要新的治疗方法和疫苗。虽然药物研发取得了一些进展，但整体仍面临挑战。

为推动血吸虫病防治研究，建议加大对相关药物和疫苗研发的投资，鼓励药物化学家、寄生虫学家和其他相关学科开展跨学科合作，加速药物发现进程。探索联合疗法或寻找新的药物靶点等替代策略，有助于克服耐药问题。同时，应重视数据共享和资源整合，促进药物研发。还需加强针对医护人员和公众的教育项目，消除对血吸虫病疫苗的恐惧和误解，提高疫苗接受度。此外，要提高政策制定者、资助机构和公众对血吸虫病严重性和新药需求的认识，争取更多支持。

血吸虫病防治任重道远，需要全球科研人员共同努力，不断探索新的治疗方法和策略，才能有效控制这一全球性公共卫生问题，保障人类健康。