肾上腺素与去甲肾上腺素用于儿童脓毒性休克初始治疗的比较：关乎生死的抉择

《JAMA Network Open》：Epinephrine vs Norepinephrine as Initial Treatment in Children With Septic Shock

本文通过单中心回顾性队列研究，对比肾上腺素（Epinephrine）与去甲肾上腺素（Norepinephrine）治疗儿童脓毒性休克的效果。发现使用去甲肾上腺素的患儿 30 天死亡率更低，但主要不良肾脏事件（MAKE30）发生率相似，为临床用药提供参考，不过仍需前瞻性研究验证。

　　### 脓毒性休克治疗现状与研究背景
脓毒症是全球儿童发病和死亡的主要原因之一，尽管美国自 2004 年以来，通过质量改进措施和实践指南使脓毒症死亡率有所下降，但仍有 4%-10% 的儿童因脓毒症死亡，多数死亡原因是顽固性休克或休克恢复后的多器官功能障碍。

对于脓毒症患儿在适当液体复苏后仍存在持续性休克时，血管活性药物是提升血压、恢复组织灌注的首选治疗方法。此前，国家指南推荐多巴胺为治疗儿童脓毒症的一线血管活性药物，但后来研究显示，使用肾上腺素治疗的儿童死亡率更低，器官衰竭天数更少。此后修订的指南推荐肾上腺素或去甲肾上腺素作为一线血管活性药物，美国危重病医学会（ACCM）倾向于肾上腺素，而拯救脓毒症运动指南因证据不足未明确推荐。成人指南则推荐去甲肾上腺素为脓毒性休克的一线血管活性药物。目前，尚无研究直接比较肾上腺素与去甲肾上腺素在治疗儿童脓毒性休克中的效果。去甲肾上腺素和肾上腺素都有血管升压和正性肌力作用，价格低廉，且可通过外周静脉导管或中心静脉导管安全给药，在儿童和成人脓毒性休克治疗中均有效。明确哪种药物能使儿童脓毒性休克患者获得更好的治疗效果，对每年大量确诊脓毒症的儿童意义重大。

研究设计与方法

本研究为队列研究，遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南。经波士顿儿童医院机构审查委员会批准，豁免知情同意。研究对急诊科（ED）就诊且在 24 小时内确诊脓毒性休克并需血管活性药物输注的患儿进行回顾性队列研究。

研究对象为 2017 年 6 月 1 日至 2023 年 12 月 31 日期间，在一家独立的四级护理儿童医院急诊科就诊，年龄在 1 个月至 18 岁之间，确诊脓毒性休克且在 ED 就诊 24 小时内开始使用肾上腺素或去甲肾上腺素输注的患儿。排除标准包括过敏反应（在血管活性药物输注前使用过肌肉注射肾上腺素）、入住心脏重症监护病房、诊断为心肌炎、接受治疗心力衰竭的家庭药物治疗、ED 就诊后但在血管活性药物使用前超声心动图显示心功能受损、血管活性药物使用前发生心脏骤停、转入 ED 时已在使用血管活性药物、血管活性药物因非脓毒症原因使用（如创伤或因镇静不良反应）。

主要变量为首次使用的血管活性药物（肾上腺素或去甲肾上腺素，以去甲肾上腺素为参照）。主要结局指标为 30 天内主要不良肾脏事件（MAKE₃₀），这是一个复合结局，包括死亡、30 天内或出院时（以先到者为准）开始新的肾脏替代治疗或持续性肾功能障碍。次要结局指标包括 30 天内住院死亡率、3 天内住院死亡率、接受体外膜肺氧合（ECMO）、开始血管活性药物输注后气管插管、持续性肾功能障碍或需要新的肾脏替代治疗、接受额外的血管活性药物、接受类固醇治疗（定义为在血管活性药物开始使用后首次静脉注射氢化可的松）、30 天内无机械通气天数、30 天内无重症监护病房（ICU）住院天数、30 天内无住院天数，同时评估是否出现快速心律失常。

统计分析方面，分类变量用频率和百分比描述，连续变量用中位数和四分位数间距（IQR）描述。主要和次要结局指标的二元变量采用 χ²检验，连续变量采用 Wilcoxon 秩和检验。为平衡接受肾上腺素和去甲肾上腺素治疗患者的基线特征差异，进行倾向得分分析，使用逆概率治疗加权法（IPTW），基于年龄、脓毒症危险因素、从 ED 就诊到首次血管活性药物输注的时间、血培养阳性情况、血管活性药物输注前给予的液体量、血管活性药物使用前的最高凤凰脓毒症器官功能障碍评分等特征生成倾向得分。若某些结局在去甲肾上腺素组中无患者发生，IPTW 分析不可行时，则进行倾向得分匹配的二次分析。数据处理使用 Python 3.11 版本，统计分析使用 Stata 18 软件，P<0.05 为差异有统计学意义，所有检验均为双侧检验。

研究结果

研究期间，共有 434 次符合纳入标准的就诊病例，最终 231 次纳入分析。参与者的年龄中位数（IQR）为 11.4（5.6 - 15.4）岁，女性占 54.6%（126 人），有脓毒症易感病史的占 61.5%（142 人）。多数患者（63.6%，147 人）最初接受肾上腺素输注，36.4%（84 人）接受去甲肾上腺素输注。两组患者在开始血管活性药物输注的时间和地点（ED 与 ICU）上存在显著差异。

主要结果显示，总体上，12 名患者（5.2%）达到 MAKE₃₀结局，其中肾上腺素组 147 人中有 9 人（6.1%），去甲肾上腺素组 84 人中有 3 人（3.6%）。30 天内共有 6 例死亡（2.6%），均发生在肾上腺素组，该组 30 天内住院死亡率为 4.1%。

IPTW 分析显示，各协变量在治疗组间达到良好平衡，标准化差异均小于 0.1。在主要结局 MAKE₃₀及多数次要结局上，两组无显著差异，但肾上腺素组接受额外血管活性药物的比例更高。因去甲肾上腺素组部分结局（3 天和 30 天死亡率、ECMO 使用情况）无患者发生，无法用 IPTW 评估这些结局。

二次分析采用倾向得分匹配法，各协变量在治疗组间再次达到良好平衡。结果显示，肾上腺素与更高的 30 天死亡率相关（3.7% vs 0%；风险差异：3.7%；95% 置信区间，0.2% - 7.2%），但在 3 天死亡率和 ECMO 使用上无显著差异。

讨论与结论

在这项倾向得分匹配的队列研究中，对于无已知心脏功能障碍且需血管活性药物输注的脓毒症患儿，使用去甲肾上腺素与 MAKE₃₀发生率相似，但死亡率更低。这表明去甲肾上腺素在降低死亡率方面有优势，但对 MAKE₃₀的肾脏相关部分无明显影响。

本研究是首次直接比较去甲肾上腺素和肾上腺素治疗儿童脓毒性休克的研究。此前的一项荟萃分析虽提示去甲肾上腺素在降低死亡率方面可能优于肾上腺素或多巴胺，但置信区间重叠较大。而本研究明确显示去甲肾上腺素在 30 天死亡率上有优势。若能得到前瞻性研究证实，对于无已知心脏功能障碍的儿童脓毒性休克，常规使用去甲肾上腺素作为一线药物可能降低死亡率。

目前，关于去甲肾上腺素降低死亡率的机制尚不清楚。去甲肾上腺素和肾上腺素都刺激外周 α - 1 肾上腺素能受体，而肾上腺素对 β - 1 和 β - 2 受体亲和力更强。因此，去甲肾上腺素是更强的血管收缩剂，肾上腺素是更强的正性肌力药物。去甲肾上腺素还能增加前负荷，有助于提高心输出量。在成人脓毒症中，肾上腺素会导致更高的代谢和心脏并发症发生率，尤其是快速性心律失常，但本研究中两组均未出现需药物治疗的快速心律失常。不过，在年轻健康犬的脓毒症动物模型中，发现肾上腺素对器官功能、全身灌注和生存的影响比去甲肾上腺素和血管加压素更差。本研究还发现，去甲肾上腺素改善死亡率并非通过降低肾损伤实现，两组在新的肾脏替代治疗或持续性肾功能障碍发生率上无差异，还需进一步研究其与生存获益相关的机制。

本研究存在一定局限性。这是一项单中心研究，结果可能无法推广到其他机构的脓毒性休克患者。样本量可能不足以检测罕见结局，也难以确定脓毒症患者亚组（如患有恶性肿瘤的患者）与总体研究人群结果是否不同。尽管使用倾向得分匹配调整了已知混杂因素，但仍可能存在未测量的混杂因素，影响研究结果。此外，对于转院患者，无法精确确定首次使用抗生素时间、液体量和开始使用血管活性药物的时间，也无法确定血管活性药物的剂量和治疗持续时间，且仅分析了首次使用的血管活性药物，未考虑患者住院期间使用的多种血管活性药物情况。

综上所述，对于无已知心脏功能障碍的儿童脓毒性休克患者，使用去甲肾上腺素作为初始血管活性药物，与使用肾上腺素相比，死亡率更低，但 MAKE₃₀发生率相似。未来需要前瞻性、验证性研究，以确定去甲肾上腺素是否应作为无已知心脏功能障碍的儿童脓毒性休克的一线血管活性药物。