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新冠疫苗接种后副作用存在个体差异，遗传因素或有影响。研究人员开展对 2554 名日本企业员工接种新冠加强针副作用的全基因组关联研究（GWAS）。发现 6 个与副作用严重程度相关的基因位点，还识别出共享遗传风险因素，为控制新冠疫苗副作用提供依据。
2020 年初，新冠疫情在全球范围内爆发，迅速演变成一场全球性的健康危机。新冠病毒（SARS-CoV-2）引发的 COVID-19，给人们的生命健康带来了巨大威胁。为了有效防控疫情，全球大力推进新冠疫苗接种工作。其中，mRNA 疫苗，如辉瑞（Pfizer）的 BNT162b2 和莫德纳（Moderna）的 mRNA-1273，因研发迅速、预防感染效果显著而被广泛应用。然而，疫苗接种后出现的副作用问题逐渐引起关注。这些副作用不仅包括注射部位的红肿、疼痛等局部症状，还涉及发热、疲劳等全身症状。而且，副作用的发生情况在个体之间差异很大，一些人症状轻微，而另一些人则可能出现较为严重的反应。虽然年龄、性别等因素与副作用有关，但仍有许多个体差异无法用这些因素解释，这暗示了遗传因素在其中可能起到重要作用。在日本，新冠疫苗接种工作稳步推进，第二剂疫苗接种率较高，但对于老年人和易感人群来说，定期加强针接种至关重要。因此，明确疫苗副作用的遗传风险因素，对于保障加强针的安全接种意义重大。
在此背景下，日本国立全球健康与医学中心（National Center for Global Health and Medicine）等机构的研究人员开展了一项针对新冠加强针副作用的全基因组关联研究（GWAS）。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为深入理解新冠疫苗副作用的遗传机制提供了重要依据。
研究人员为了探究新冠加强针副作用相关的遗传因素，采用了多种技术方法。首先，利用东芝建立的医疗保健数据库，该数据库包含员工的基因组、健康检查、问卷和处方数据，且员工均已签署知情同意书。研究人员通过在线问卷系统，对接受第三剂加强针（BNT162b2 或 mRNA-1273）接种的员工进行副作用调查，收集了包括性别、年龄、疫苗类型、局部和全身不良反应等数据。其次，对 2751 名参与者进行基因分型，使用 Affymetrix Axiom Japonica array NEO 芯片检测 666,890 个变异。经过一系列质量控制（QC）步骤，最终 2554 个样本和 620,417 个常染色体变异通过筛选。之后，运用逻辑回归分析和线性回归分析，分别研究基因型与副作用发生及严重程度之间的关联。同时，通过与之前 GWAS 研究数据对比，进行元分析（meta-analysis），以验证候选变异。
研究结果如下：
- 临床特征及副作用相关性：参与研究的企业员工队列具有独特的年龄和性别分布，中位年龄 53 岁，女性占比 15.3%。观察到多种局部和全身症状，如注射部位疼痛（83.5%）、发热（51.3%）等。不同疫苗类型、年龄和性别与部分症状存在弱相关性（r>0.1）。例如，辉瑞疫苗接种者发热比例为 42.6%，莫德纳疫苗接种者发热比例为 57.4%12。
- GWAS 分析副作用发生情况：对 2554 名日本参与者的 7,382,264 个常染色体变异进行 GWAS 分析，未发现与局部或全身副作用发生存在全基因组显著关联（P<5×10-8）的变异。但聚焦 P 值 < 1×10-5的独立先导变异，发现 “发热” 与包括 MHC 位点基因的免疫反应相关通路存在关联（最小 P=5.49×10-15），“注射部位瘙痒” 与 NF-κB 结合通路相关（P=1.16×10-3）3。
- 副作用严重程度分析：线性回归分析发现 6 个基因位点与淋巴结肿大、注射部位红肿、硬结或瘙痒的严重程度存在全基因组显著关联（P<5×10-8）。其中，淋巴结肿大严重程度与染色体 2q12 上的 rs76152249 关联最为显著（P=1.46×10-9），该变异位于 IL18R1 基因内含子区域，且与 IL1RL1、IL18R1 和 IL18RAP 等基因存在表达数量性状位点（eQTL）关联4。
- 与先前研究的验证分析：通过与之前两项 GWAS 研究（日本和意大利人群）进行元分析，发现 72 个基因座的 818 个变异与多种不良症状存在全基因组显著关联。这些变异大多与 MHC 位点相关，且通路分析揭示免疫相关通路，特别是 MHC 位点基因，与疼痛、发红、瘙痒、发热和疲劳等症状存在遗传关联5。
在讨论部分，研究人员指出虽然未发现与副作用发生相关的强遗传风险因素，但确定了 6 个与副作用严重程度相关的基因位点。而且，元分析表明初次和加强接种可能存在共享遗传风险因素，但加强针特有的遗传风险因素还需进一步验证。研究还发现 MHC 位点基因与发热的发生和严重程度相关，可能是通过 HLA 基因影响 IgG 反应程度。NF-κB 结合功能与注射部位瘙痒有关，其机制可能是通过调节皮肤炎症。此外，还确定了与淋巴结肿大和硬结严重程度相关的基因位点及相关基因。
综上所述，该研究首次对日本人群新冠加强针常见副作用进行 GWAS 分析，确定了与副作用严重程度相关的遗传因素，发现了初次和加强接种的共享遗传风险因素，并揭示了相关的免疫通路。这些结果为改善新冠疫苗副作用的控制提供了重要依据，有助于在未来的疫苗接种中，针对不同遗传风险人群采取更有针对性的措施，提高疫苗接种的安全性和有效性 。
