揭秘胰腺癌免疫微环境：UPK3B 作为预后和免疫治疗新靶点的深度解析

《Scientific Reports》：Comprehensive analysis of UPK3B as a marker for prognosis and immunity in pancreatic adenocarcinoma

胰腺癌预后差、治疗手段有限，免疫治疗效果不佳。研究人员针对胰腺癌低免疫原性问题，开展了关于 UPK3B 基因的研究。结果发现 UPK3B 与患者预后、免疫细胞浸润及免疫检查点抑制剂（ICI）疗效相关，有望成为新的生物标志物和治疗靶点。

　　胰腺癌，这个隐匿在人体消化系统中的 “杀手”，近年来愈发猖獗，发病率逐年攀升，稳坐全球癌症相关死亡率排行榜的第七把交椅，五年生存率仅约 12%。胰腺导管腺癌（PDAC）作为胰腺癌的 “主力军”，占据了近 90% 的病例。手术切除曾被视作治愈胰腺癌的 “希望之光”，但早期胰腺癌毫无症状，多数患者确诊时已到晚期。即便接受手术，术后复发风险极高，超过 90% 的患者在没有后续治疗的情况下，会被癌症的 “阴霾” 再次笼罩。传统化疗药物吉西他滨，虽为一线用药，但其辅助疗效有限，还伴随着严重的肝肾毒性等副作用，让患者苦不堪言。

免疫疗法和靶向疗法的问世，为众多癌症患者带来了新的生机，可在胰腺癌面前，却收效甚微。这背后的 “罪魁祸首”，正是胰腺癌独特的肿瘤微环境。它宛如一座坚固的 “堡垒”，由致密的纤维化基质、大量聚集的髓源性抑制细胞（MDSCs）、低免疫原性、稀少的预测新抗原以及低度的免疫浸润共同构成，使得各种治疗手段难以突破防线。不过，研究发现，在 PDAC 长期幸存者体内，存在高免疫原性新抗原和大量 CD8⁺ T 细胞浸润，这暗示着基于新抗原的癌症免疫疗法或许能为胰腺癌患者点亮希望。

主要组织相容性复合体（MHC，又称人类白细胞抗原（HLA）复合体 ），在免疫系统对抗病原体的过程中扮演着关键角色。但在肿瘤领域，它却成了癌细胞的 “帮凶”。许多肿瘤细胞会下调或丢失 MHC-I 类分子的表达，导致抗原呈递受损，CD8⁺ T 细胞难以识别肿瘤抗原，从而无法有效攻击癌细胞。就像在胰腺癌中，自噬会降解 MHC-I，助力癌细胞逃脱免疫监视，削弱免疫治疗效果。因此，探究胰腺癌中 MHC-I 低表达的机制，寻找新的有效治疗策略迫在眉睫。

为了攻克这一难题，东南大学附属中大医院、苏北人民医院、南京大学医学院附属鼓楼医院等机构的研究人员携手展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为胰腺癌的治疗开辟了新的方向。

研究人员采用了多种关键技术方法。他们从多个数据库（如 TCGA、GTEx、GEO、ICGC、EBI 等 ）收集胰腺癌患者的批量 RNA 测序（RNA-seq）和临床数据，筛选出与 MHC 表达相关的基因。利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，深入剖析不同细胞类型中基因的表达模式。通过细胞系实验，如转染小干扰 RNA（siRNA）沉默 UPK3B 基因，观察细胞增殖、侵袭和迁移能力的变化。还构建小鼠模型进行体内实验，验证基因功能。

下面来看看具体的研究结果：

• 差异表达基因的筛选：研究人员将 TCGA-PAAD 和 GSE132956 数据集分为肿瘤组和正常组，找出肿瘤组中上调的基因。再依据 MHC 分子的中位表达，将 TCGA 数据分为高、低表达组，筛选出低 MHC 表达组中上调的基因。经过一系列分析，最终锁定了 UPK3B 基因。
• UPK3B 在胰腺癌中的临床意义：通过对 HPA 数据库中免疫组化染色结果的分析，发现 UPK3B 蛋白在肿瘤组织中高表达。整合 TCGA 数据库的临床信息后，发现 UPK3B 在胰腺炎患者、高级别病理标本和晚期胰腺癌患者中高表达。Kaplan-Meier 生存分析表明，UPK3B 高表达组患者的预后明显更差。
• 与 UPK3B 相关的生物学通路和免疫浸润：基于 UPK3B 的中位表达，将 TCGA 样本分为高、低表达组进行基因集富集分析（GSEA）。结果显示，高 UPK3B 表达组中多个免疫调节通路下调。免疫浸润分析发现，高 UPK3B 表达组的免疫和基质评分显著降低，细胞毒性细胞、巨噬细胞、肥大细胞和 T 细胞的丰度明显减少。相关性分析表明，UPK3B 表达与免疫抑制细胞（如 MDSCs 和 CAFs）呈正相关，与单核细胞、巨噬细胞和 B 细胞呈负相关。
• 免疫治疗反应的预测和验证：进一步研究发现，UPK3B 表达与免疫检查点（CD274、PDCD1 和 CTLA4 ）呈正相关。TIDE 分析显示，高 UPK3B 表达组的免疫排斥评分和 MDSC 浸润显著升高，IFNG 信号通路评分显著降低。在三个外部数据集中进行验证，结果与 TCGA 数据一致，高 UPK3B 表达组预后更差。
• UPK3B 在 scRNA-seq 中的特征：分析已发表的单细胞数据集，发现 UPK3B 在恶性细胞中特异性表达。将恶性细胞分为 UPK3B 阳性和阴性组，对阳性组中高表达的基因进行富集分析，发现这些基因在糖酵解相关通路中显著富集，且免疫相关通路在 UPK3B 阳性组中明显下调。
• 沉默 UPK3B 对胰腺癌细胞的影响：在体外实验中，研究人员选择了 UPK3B 表达较高的 AsPC-1 和 PANC1 细胞系，转染 siRNA 沉默 UPK3B 表达。结果显示，细胞增殖、侵袭和迁移能力明显下降，肿瘤细胞表面 MHC 表达显著增加。在体内实验中，将敲低 UPK3B 的 KPC 细胞原位移植到小鼠体内，发现肿瘤生长受到显著抑制，且对 PD-L1 治疗更敏感。

研究结论表明，UPK3B 是与胰腺癌低免疫原性密切相关的基因，对 PDAC 患者的总生存期（OS）具有很强的预测能力，与临床特征、免疫细胞浸润和 ICI 治疗反应密切相关。这一发现为理解胰腺癌的进展和预后评估提供了新的视角，UPK3B 有望成为胰腺癌新的生物标志物和治疗靶点。

在讨论部分，研究人员指出，胰腺癌治疗面临重重挑战，肿瘤微环境中的免疫抑制细胞是重要阻碍。当前针对免疫抑制细胞和 MHC-I 的研究不断深入，一些治疗策略如使用免疫检查点抑制剂（ICIs）、自噬抑制剂等初见成效。而本研究发现 UPK3B 与低 MHC 表达相关，为胰腺癌治疗提供了新的方向。不过，目前研究主要基于基因表达分析，还需更多动物实验进一步验证。未来研究可聚焦于 UPK3B 调节 MHC-I 表达的具体机制，为开发更有效的治疗方法奠定基础。