抗炎药孟鲁司特在年轻 AD 动物模型中的神奇功效：炎症水平与认知缺陷的关联探秘

《Scientific Reports》：The anti-inflammatory drug Montelukast ameliorates cognitive deficits by rescuing the inflammatory levels in young AD animal models

为探究抗炎药在阿尔茨海默病（AD）不同阶段的疗效差异，研究人员以果蝇和小鼠 AD 模型为对象开展研究。结果发现，不同年龄 AD 动物炎症状态不同，抗炎药孟鲁司特（MON）对年轻 AD 动物炎症和认知缺陷有改善作用，对年老的则无效。这强调了 AD 研究和药物开发中考虑疾病进展的重要性。

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，在 65 岁及以上人群中，超过三分之二的痴呆病例由它引起。AD 的发展伴随着认知能力的逐渐下降，严重干扰患者的日常生活，其病理特征包括细胞外淀粉样 β（Aβ）斑块、细胞内神经原纤维缠结（NFTs），还伴随着神经炎症等。

一直以来，神经炎症在 AD 的发病过程中扮演着重要角色，在临床症状出现前的 15 - 20 年，大脑中就可能出现炎症变化。抗炎药物曾被寄予厚望，然而，临床试验的结果却不尽人意，有些抗炎药在 AD 的某些阶段不仅没有效果，甚至可能增加患病风险。这让科研人员十分困惑：到底是哪里出了问题？

为了深入了解其中的奥秘，来自清华大学和北京乔凯生物技术有限责任公司的研究人员展开了一项研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为我们揭示了 AD 研究中一些关键的信息。

研究人员采用了多种技术方法。首先，通过分析已发表的数据库，对 AD 动物模型和患者的基因表达数据进行挖掘。同时，利用果蝇和小鼠构建 AD 模型，其中果蝇模型表达分泌型人野生型 Aβ42，小鼠则使用双转基因 APP/PS1 小鼠，表达突变的人 APPswe 和 PSEN1（Delta E9） 。在实验过程中，运用定量逆转录 PCR（qRT-PCR）技术检测基因表达水平，通过行为测试评估认知能力，包括果蝇的巴甫洛夫嗅觉联想即刻记忆测试和小鼠的莫里斯水迷宫（Morris water maze，MWM）测试 。

研究结果如下：

1. AD 动物模型与患者分子特征的相似性：研究人员发现，随着年龄增长，APP/PS1 和 TgCRND8 小鼠模型与症状性 AD 患者的分子特征相似性增加，即基因表达变化的一致性比例上升，不一致性比例下降。这表明年老的 AD 动物模型能更好地模拟患者的病理特征。
2. 不同年龄 AD 动物的炎症状态：在果蝇 AD 模型中，10 日龄 AD 果蝇的抗菌肽（AMPs）mRNA 表达水平显著升高，而 40 日龄 AD 果蝇则无明显变化；在小鼠 AD 模型中，7.5 月龄 APP/PS1 小鼠的炎症相关因子 NFκB、IBA1 以及促炎细胞因子 Il-1^β和 Il-6 表达增加，22.5 月龄 APP/PS1 小鼠这些指标则无显著差异。这说明年轻 AD 动物的炎症反应更为强烈，年老 AD 动物的炎症状态相对稳定。
3. 抗炎药对不同年龄 AD 动物的影响：给年轻 AD 果蝇喂食孟鲁司特（MON）后，其 AMPs 表达水平下降，认知能力有所改善；但对年老 AD 果蝇，MON 既不能改变 AMPs 表达，也无法改善认知缺陷，甚至缩短了其寿命。在小鼠实验中，MON 能减轻 7.5 月龄 APP/PS1 小鼠的炎症反应，改善认知缺陷，但对 22.5 月龄 APP/PS1 小鼠无效。

研究结论和讨论部分指出，不同年龄 AD 动物模型的炎症状态差异会导致抗炎药疗效不同。年老 AD 动物模型在分子特征上更接近症状性 AD 患者，年轻 AD 小鼠模型可能无法完全代表症状性 AD 的炎症状态。这一发现强调了在 AD 模型研究和药物开发过程中，必须重视疾病进展阶段，充分考虑模型和患者的病理状态，才能获得更可靠的研究结果和药物疗效数据。同时，也为后续 AD 治疗药物的研发提供了重要的参考方向，警示科研人员在选择动物模型和评估药物效果时，要更加谨慎地考虑疾病的不同阶段和个体差异。