解析胶质瘤中 MES 样及单核 / 巨噬细胞的空间转录组学研究：探索潜在治疗靶点与预后标志物

《Scientific Reports》：A spatial transcriptomics study of MES-like and mono/macro cells in gliomas

为解决胶质瘤因遗传异质性导致的预后不佳及治疗靶点不明等问题，研究人员开展了对胶质瘤的多组学分析研究。结果发现 MES 样恶性和单核 / 巨噬（mono/macro）细胞亚群在肿瘤微环境中起关键作用，该研究为胶质瘤治疗提供了新视角。

　　胶质瘤是原发性脑肿瘤中较为常见的类型，约占所有脑部及中枢神经系统肿瘤的 30%，在恶性脑肿瘤中占比更是高达 80%。其中，胶质母细胞瘤（GBM）恶性程度极高，患者中位生存期仅 14 - 16 个月；低级别胶质瘤（LGG）虽恶性程度相对较低，但也常进展为高级别恶性肿瘤，治疗难度极大。当前，手术、放疗和化疗等常规治疗手段对胶质瘤的疗效有限，还会带来明显的副作用。这主要是因为胶质瘤具有高度的异质性，不同亚型在遗传、表观遗传和转录组层面差异显著，现有的诊疗方法难以应对这种复杂性，因此急需创新策略来深入了解和治疗胶质瘤。

为了攻克这些难题，深圳大学总医院、深圳大学医学院等机构的研究人员开展了一项综合性研究。研究成果发表于《Scientific Reports》。该研究旨在通过多种生物信息学方法对胶质瘤进行全面的多组学分析，从而识别潜在的治疗靶点和预后标志物。

研究人员运用了多种关键技术方法：从多个数据库（如 The Cancer Genome Atlas (TCGA)、University of California Santa Cruz Xena (UCSC Xena) 和 Chinese Glioma Genome Atlas (CCGA)）获取了 1327 个测序数据样本及其临床信息；利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析细胞的转录组特征；借助基因集变异分析（GSVA）评估不同细胞亚群的基因集富集情况；通过生存分析探究细胞亚群与患者总生存期（OS）的关系；运用空间转录组学技术确定肿瘤细胞和微环境的空间组织特征；采用药物敏感性分析评估细胞亚群对特定药物的反应；借助 TIDE 框架预测免疫治疗的反应 。

研究结果如下：

• 细胞类型注释和 GSVA：通过对胶质瘤相关数据集 GSE131928 进行分析，将细胞群体分为八类。GSVA 结果显示，CD8^Tex、MES 样恶性和 mono/macro 细胞亚群中大多数标志性基因集得分较高，说明这些细胞亚群在肿瘤发生中可能起着关键作用。
• AUCell 和生存分析：AUCell 分析表明 MES 样恶性和 mono/macro 细胞亚群的 AUC 得分最高，且与大多数标志性通路相关。生存分析发现，MES 样恶性细胞亚群与所有数据集的 OS 均相关；mono/macro 细胞亚群在 TCGA-LGG 和 CCGA 数据集中与 OS 相关，在 TCGA-GBM 数据集中则无明显关联。
• 基因集富集分析：对 MES 样恶性和 mono/macro 细胞亚群进行 GO 和 KEGG 分析。结果显示，MES 样恶性细胞亚群在不同细胞子集具有不同的功能富集，如抗氧化活性、细胞外基质结合等；mono/macro 细胞亚群的富集结果主要与免疫相关，包括抗原结合、免疫受体活性等。
• 细胞通讯分析：通过多种方法进行细胞通讯分析，发现 MES 样恶性和 mono/macro 细胞亚群与其他细胞的相互作用模式相似，它们之间的主要配体 - 受体组合包括 CD14-ITGB2、LGALS1-CD69 等，且这两个亚群之间通讯频率较高。
• 免疫相关性分析：利用 TIDE 算法评估免疫治疗敏感性，结果表明在不同数据集中，MES 样恶性和 mono/macro 细胞亚群的 TIDE 免疫治疗得分存在差异。例如，在 TCGA-GBM 数据集中，mono/macro 细胞亚群高分组的免疫治疗反应可能优于低分组；在 CCGA 数据集中，MES 样恶性细胞亚群低分组的免疫治疗反应可能更好。
• 空间转录组分析：对空间转录组数据集处理后发现，MES 样恶性肿瘤主要位于四个不同区域，其标记基因 CHI3L1 和 ADM 进一步证实了这些位置；而 mono/macro 标记基因在不同细胞群体中表达差异不明显。
• 药物敏感性分析：发现 MES 样恶性细胞亚群对喹吡罗（quinpirole）和美罗培南（meropenem）的反应存在差异，提示这两种药物可能具有治疗胶质瘤的潜力。

研究结论和讨论部分指出，该研究综合多种生物信息学方法，深入分析了胶质瘤的基因表达、细胞类型、功能富集等方面。明确了不同细胞亚群的特征和作用，发现了潜在的预后标志物和治疗靶点，如 MES 样恶性细胞亚群中的 CHI3L1 基因可作为胶质瘤预后的生物标志物和治疗靶点。此外，还揭示了肿瘤微环境中细胞间的通讯网络以及不同细胞亚群对免疫治疗和药物治疗的反应差异。这些发现为理解胶质瘤的生物学机制提供了新的视角，有助于推动个性化治疗策略的发展。不过，该研究也存在一定局限性，如主要依赖生物信息学和计算方法，缺乏实验室验证；样本量可能不足以涵盖 GBM 和 LGG 的全部异质性；缺乏临床验证；不同数据集可能存在批次效应等。未来研究需要结合临床验证，解决现有问题，将研究成果转化为有效的临床应用。