帕金森病与黑色素瘤的神秘关联：铜驱动的细胞死亡机制及潜在治疗靶点

《npj Parkinson's Disease》：Linking Parkinson’s disease and melanoma: the impact of copper-driven cuproptosis and related mechanisms

为探究帕金森病（PD）与黑色素瘤共病的潜在机制，苏州大学附属第一医院等机构的研究人员分析基因表达谱开展相关研究。结果发现 90 个共同调节的差异表达基因（DEGs）等，表明铜死亡（cuproptosis）或为潜在治疗靶点，为两种疾病治疗提供新思路。

　　帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，主要特征为大脑黑质中多巴胺能神经元的进行性丧失，严重影响患者的运动功能。而黑色素瘤则是一种源于黑色素细胞的恶性肿瘤，多发生于皮肤。令人惊奇的是，流行病学研究发现 PD 患者患黑色素瘤的风险明显高于普通人群。起初，人们怀疑这可能与 PD 的标准治疗药物左旋多巴有关，因为它是黑色素生物合成的前体，或许会促进黑色素瘤的生长。但后续研究推翻了这一观点，暗示两种疾病之间可能存在尚未完全明晰的共同分子机制。为了深入探究这些潜在机制，苏州大学附属第一医院等机构的研究人员开展了一项全面研究，相关成果发表在《npj Parkinson's Disease》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）获取 PD 和黑色素瘤的基因表达数据集，涉及多个样本队列，涵盖患者和对照样本。然后，利用 R 语言进行差异表达基因（differentially expressed genes，DEGs）分析，并通过京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）和基因本体论（Gene Ontology，GO）富集分析探索 DEGs 的生物学功能。还借助 STRING 数据库和 Cytoscape 软件构建蛋白 - 蛋白相互作用（protein-protein interaction，PPI）网络，运用最小绝对收缩和选择算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator，LASSO）回归筛选枢纽基因，使用单样本基因集富集分析（single-sample gene set enrichment analysis，ssGSEA）研究程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）途径，通过免疫细胞浸润分析探究免疫细胞在疾病中的作用，最后采用逆转录定量聚合酶链反应（Reverse Transcription Quantitative Polymerase Chain Reaction，RT-qPCR）验证基因表达变化。
下面来看具体的研究结果：

• 数据集特征：研究分析了 GEO 数据库中的 6 个数据集，包括 3 个 PD 数据集和 3 个黑色素瘤数据集，并使用另外 2 个数据集进行外部验证。通过层次聚类和主成分分析确认了合并数据集的一致性。
• PD 和黑色素瘤的 DEGs：研究人员识别出 PD 中的 1097 个 DEGs 和黑色素瘤中的 2897 个 DEGs。交集分析显示，有 90 个基因在两种疾病中调控一致，173 个基因调控相反。
• 富集分析：KEGG 富集分析表明，PD 相关通路主要涉及神经退行性疾病和感染性疾病，而黑色素瘤相关通路主要与免疫反应和细胞周期调节有关。GO 富集分析显示，PD 主要涉及突触和囊泡功能，黑色素瘤则侧重于染色体分离和细胞周期转换。
• 共享 DEGs 的富集分析和 PPI 网络构建：对差异表达基因（dif-DEGs）进行 PPI 网络分析，发现其涉及癌症相关通路等。对共同 DEGs（comDEGs）的分析则确定了一些与阳离子通道和跨膜运输相关的关键细胞成分。
• 枢纽基因的识别和验证：利用 LASSO 回归确定了 13 个枢纽基因，这些基因在区分 PD 和黑色素瘤患者与对照组方面具有较高的诊断准确性。
• PD 和黑色素瘤中的 PCD：ssGSEA 分析显示，PD 组织中坏死性凋亡和细胞焦亡略有上调，黑色素瘤组织中多种 PCD 形式显著增加。xCell 分析表明，PD 组织中神经元数量减少，黑色素瘤组织中神经元和黑色素细胞数量均减少，且在两种疾病中均观察到铜死亡增加。
• 铜死亡过程中枢纽基因表达的改变：在 A2058 黑色素瘤细胞中诱导铜死亡后，通过 Western blot 和 RT-qPCR 分析发现，多个枢纽基因的表达发生显著变化，包括细胞周期调节、细胞骨架组织和 DNA 修复相关基因等。
• PD 和黑色素瘤中的免疫细胞浸润：xCell 和 CIBERSORT 分析显示，PD 组织中免疫细胞浸润变化不明显，黑色素瘤组织中免疫细胞浸润变化显著，且两种疾病中枢纽基因与不同类型的巨噬细胞相关。
• PD 和黑色素瘤中的分子通路：使用 MsigDB 的 50 个 Hallmark 基因集进行分析，发现 PD 和黑色素瘤中存在一些共同上调的通路，但精子发生和 WNT-β-catenin 信号通路的调节趋势相反，且这些通路与枢纽基因和细胞类型相关。
  在研究结论和讨论部分，研究人员全面分析了 PD 和黑色素瘤之间共享和不同的分子机制。确定了铜死亡是两种疾病中 PCD 的关键机制，与枢纽基因表达变化相关。同时，发现两种疾病中巨噬细胞群体和 WNT-β-catenin 信号通路存在差异，且与枢纽基因相关，这些差异可能影响疾病的发展。此外，研究还指出了一些局限性，如数据集的异质性、铜死亡功能验证的不足等。但总体而言，该研究为 PD 和黑色素瘤的治疗提供了新的潜在靶点和方向，有望推动针对这两种疾病的创新治疗策略的发展。