心理应激通过 TGFβ 抑制皮肤成纤维细胞免疫，加剧皮肤感染：潜在治疗靶点的新发现

《Science Immunology》：Psychological stress increases skin infection through the action of TGFβ to suppress immune-acting fibroblasts

为探究心理应激影响细菌感染易感性的机制，研究人员以小鼠为模型开展皮肤感染金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，SA）的研究。结果发现应激通过 TGFβ 抑制皮肤成纤维细胞产生抗菌肽 cathelicidin（Camp），增加 SA 感染易感性，为治疗相关感染提供新方向。

　　在日常生活中，人们常常会感受到各种压力，而心理应激对健康的影响不容小觑，它与细菌感染易感性增加密切相关。过往研究虽关注到心理应激与免疫抑制的关联，但对于其增强细菌感染易感性的具体机制却尚不明确。例如，经典免疫细胞对糖皮质激素的反应并不能完全解释应激后感染易感性增加的现象。在此背景下，为深入了解心理应激导致免疫功能障碍的原因，来自国外的研究人员开展了一系列研究，其成果发表在《Science Immunology》上。

研究人员主要运用了单细胞转录组学、脂质组学等技术，以小鼠为研究对象，构建了心理应激模型和皮肤感染 SA 模型。通过这些模型，研究人员对早期宿主防御反应进行了无偏分析。

研究结果如下：

1. 心理应激增加皮肤 SA 感染易感性：研究人员建立了每日短暂束缚加皮内注射 SA 的应激模型。与对照组相比，应激组小鼠皮肤 SA 感染明显加重，表现为皮肤损伤面积增大、SA 菌落形成单位（CFU）增多。手术切除肾上腺（ADX）或使用肾上腺素能受体阻滞剂可减轻感染，而直接注射肾上腺素会使感染加重，这表明下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴和交感神经均参与了应激诱导的皮肤 SA 感染加重过程。
2. 急性应激抑制皮肤成纤维细胞对 SA 的宿主防御反应：对小鼠皮肤进行批量转录分析发现，应激会下调与脂质代谢和脂肪生成相关的基因表达。组织学检查显示，应激或注射肾上腺素后，皮肤皮下脂肪层减少，脂质染色降低。单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）表明，应激抑制了成纤维细胞的比例，改变了细胞亚群分布，且成纤维细胞中与防御反应、脂肪细胞分化相关的基因表达下调。此外，应激还降低了抗菌肽Camp的表达，Camp在成纤维细胞中的缺失会使小鼠对 SA 感染更易感。
3. 肾上腺素抑制成纤维细胞的抗菌功能：在细胞培养实验中，肾上腺素抑制了前脂肪细胞成纤维细胞的脂肪生成和Camp表达，降低了其对 SA 的抑制能力。体内实验也证实，成纤维细胞中Camp的缺失会导致小鼠对 SA 感染的易感性增加，且应激不会进一步加重感染，说明应激对 SA 感染的影响通过产生Camp的成纤维细胞起作用。
4. 心理应激通过 TGFβ 抑制局部宿主防御：通过对 scRNA - seq 数据的分析，研究人员发现应激激活了 TGFβ 信号通路。应激小鼠血液中 TGFβ1 和 TGFβ2 浓度升高，皮肤中 TGFβ 相关基因表达增加。使用 TGFβ 中和抗体或 TGFβ 受体拮抗剂可恢复应激小鼠对 SA 感染的抵抗力，促进脂肪生成，增加Camp表达。成纤维细胞特异性敲除 TGFβ 受体 2（Tgfbr2）的小鼠在应激下对 SA 感染的抵抗力增强，进一步证实了 TGFβ 对成纤维细胞的作用。

研究结论表明，心理应激通过激活 TGFβ 信号通路，抑制皮肤成纤维细胞产生Camp，从而增加皮肤 SA 感染的易感性。这一发现揭示了皮肤感染与心理应激之间的新机制，为治疗与心理应激相关的皮肤细菌感染提供了潜在的治疗靶点。例如，可考虑使用肾上腺素能信号抑制剂或 TGFβ 抑制剂来干预感染。然而，该研究也存在一定局限性，如研究结果主要来自小鼠模型和细胞系实验，需要进一步在人体中验证；scRNA - seq 分析存在一定局限性，且实验中使用的小鼠模型可能存在其他细胞类型的影响。尽管如此，这项研究仍为该领域的研究提供了重要的方向和理论基础，有望推动相关临床治疗的发展。