星形胶质细胞 RNA 编辑在帕金森病免疫反应调控中的关键作用

《SCIENCE ADVANCES》：Astrocytic RNA editing regulates the host immune response to alpha-synuclein

帕金森病（PD）中神经炎症机制不明。研究人员开展 “星形胶质细胞特异性 ADAR1 介导的 RNA 编辑在 PD 神经炎症中的作用” 研究。结果发现 α- 突触核蛋白（α-syn）寡聚体激活炎症反应，ADAR1 表达和 A-to-I RNA 编辑增加。该研究为 PD 治疗提供新靶点和方向。

　　帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，给患者及其家庭带来了沉重的负担。目前，虽然对帕金森病的研究不断深入，但对于其发病机制中神经炎症的具体调控机制仍不十分清楚。在帕金森病患者的大脑中，α- 突触核蛋白（α-syn）异常聚集，同时星形胶质细胞也出现了明显的变化，这些现象之间的关联以及背后的分子机制亟待探索。为了深入了解帕金森病的发病机制，寻找潜在的治疗靶点，研究人员开展了关于星形胶质细胞特异性 ADAR1 介导的 RNA 编辑在帕金森病神经炎症中作用的研究。该研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上，为帕金森病的研究和治疗开辟了新的方向。
研究人员主要运用了细胞培养技术、转录组分析技术以及 RNA 编辑分析技术等。细胞培养技术用于获取人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的星形胶质细胞、神经元及其共培养物；转录组分析包括单细胞 RNA 测序（RNA-seq）和批量 RNA-seq，以此来研究细胞的基因表达变化；RNA 编辑分析则用于探究 A-to-I RNA 编辑的情况。样本来源于多个健康供体的 hiPSC，以及公开的帕金森病患者和对照的死后大脑样本。

生成和功能表征 hiPSC 衍生的细胞

研究人员从五个健康供体的 hiPSC 中诱导分化出星形胶质细胞，从第六个健康供体的 hiPSC 中诱导分化出皮质神经元，并进行单独培养或共培养。通过免疫细胞化学等方法证实，培养的星形胶质细胞表达星形胶质细胞特异性标记物胶质纤维酸性蛋白（GFAP），且具有功能活性，如对 ATP 有钙响应、能摄取谷氨酸。共培养实验表明，星形胶质细胞可改变神经元的电生理特性，使神经元更易兴奋。

单细胞 RNA 测序分析

对单独培养的星形胶质细胞、神经元以及共培养物进行单细胞 RNA 测序。结果发现，共鉴定出八个细胞簇，其中包括两个星形胶质细胞簇（AC1 和 AC2）和六个神经元簇。AC1 和 AC2 在基因表达上存在差异，AC1 与免疫和细胞因子相关，AC2 则与形态发生、发育调控和分化相关。

hiPSC 衍生的星形胶质细胞对 αsyn-O 的反应

研究发现，hiPSC 衍生的星形胶质细胞和神经元都能内化 α-syn，但星形胶质细胞对 α-syn 的摄取量更高。αsyn-O 处理后，星形胶质细胞产生更多的活性氧（ROS），并分泌多种细胞因子，呈现出促炎状态。此外，αsyn-O 处理还会导致星形胶质细胞形态发生变化。

寡聚体处理引发抗病毒炎症反应

通过批量 RNA-seq 分析发现，αsyn-O 处理后，虽然星形胶质细胞亚型比例未发生显著变化，但基因表达和剪接出现了明显改变。上调的基因与病毒反应相关，同时还发现了与细胞骨架相关的差异剪接事件，反映了星形胶质细胞形态的变化。

共培养中星形胶质细胞的炎症状态

在共培养体系中，αsyn-O 处理诱导细胞分泌更多细胞因子，激活炎症反应，导致神经元死亡和 ROS 水平升高，神经元的兴奋性和功能也受到影响。同时，αsyn-O 处理使 AC1 相对 AC2 的比例增加，共培养物中与免疫反应相关的基因富集程度更高，且发现差异剪接与细胞结构和相互作用有关，还鉴定出与帕金森病相关的基因富集。

寡聚体处理对 ADAR 表达和亚型使用的影响

αsyn-O 处理激活了与病毒反应相关的通路，导致 ADAR 表达增加，且亚型使用发生变化，p150 亚型的使用相对增加。这种变化可能影响 RNA 编辑，进而调控免疫反应。

αsyn-O 处理对 A-to-I 编辑的影响

αsyn-O 处理增加了所有培养物中编辑位点的数量，在星形胶质细胞和共培养物中编辑率也显著提高，且编辑位点的分布发生改变。差异编辑和表达的基因与病毒感染和免疫反应相关，表明 RNA 编辑可能参与调控炎症反应。

帕金森病患者死后大脑中的 A-to-I RNA 编辑

通过对公开的死后大脑样本数据分析发现，帕金森病患者大脑样本中的 RNA 编辑水平显著高于对照样本，且编辑反应在星形胶质细胞中最为显著，证实了星形胶质细胞 RNA 编辑在体内的作用。
研究表明，α-syn 的寡聚体可作为危险相关分子模式，触发星形胶质细胞的炎症和 IFN 样反应，进而激活抗病毒 dsRNA 反应，导致 RNA 编辑被激活以抑制由蛋白病诱导的炎症反应 。这一发现揭示了帕金森病发病机制中炎症相关的新机制，为理解帕金森病的发病过程提供了新视角。同时，研究还发现 RNA 编辑与帕金森病之间存在密切联系，为开发针对帕金森病的治疗策略提供了潜在的新靶点。然而，研究也提出了一些有待解决的问题，如 α-syn 寡聚体触发免疫反应的具体机制、RNA 编辑在帕金森病中的作用等，为后续研究指明了方向。