揭秘胃癌转移：ATP5MC2驱动的代谢重编程与免疫微环境异质性

《iScience》：Metabolic alterations and immune heterogeneity in gastric cancer metastasis

为探究胃癌（GC）转移机制，华南理工大学医学院等机构的研究人员开展了 “代谢改变和免疫异质性在胃癌转移中的作用” 研究。他们通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）等分析发现 ATP5MC2促进转移且免疫细胞存在异质性，为抗转移治疗提供新方向。

　　在肿瘤疾病中，胃癌（GC）是消化系统恶性肿瘤里的 “狠角色”，它在全球癌症发病率和死亡率排行榜上都名列前茅。由于早期症状隐匿，缺乏精准诊断手段，很多患者确诊时病情已发展到晚期，癌细胞发生转移，治疗难度极大。肿瘤转移就像癌细胞 “开疆拓土” 的过程，严重影响患者预后，可其中的机制却如同迷雾，让医学界难以捉摸。胃癌细胞的代谢方式也很特殊，像著名的 Warburg 效应，它们偏好糖酵解获取能量。不过，在转移过程中的代谢变化依旧是未解之谜。再加上胃癌高度异质性，现有针对其淋巴结转移的靶向治疗缺乏足够证据支撑。在这样的困境下，探索胃癌转移机制、寻找有效治疗靶点迫在眉睫。

为了揭开胃癌转移的神秘面纱，华南理工大学医学院、广东省人民医院（广东省医学科学院）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的成果发表在《iScience》杂志上，为攻克胃癌转移难题带来了新希望。

研究人员主要运用了单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，对 12 名胃癌患者的 19 个新鲜样本（包括 11 个原发性肿瘤、7 个淋巴结和 1 个大网膜转移灶）进行分析，同时还使用了 TCGA-STAD 队列等外部数据集辅助研究。

胃癌原发组织和淋巴结的 scRNA-seq 图谱

研究人员对样本进行 scRNA-seq 分析，经严格质量控制后，对 92,842 个细胞的转录组进行了剖析。通过去除批次效应、降维聚类，识别出 18 个不同亚群，并将细胞分为 8 种类型。对比原发肿瘤（PT）和淋巴结（LN）样本的细胞组成发现，PT 样本中 T 细胞、成纤维细胞和髓样细胞富集，LN 样本中 B 细胞更丰富，且 PT 样本细胞异质性更高，这表明肿瘤亚型对肿瘤微环境（TME）有显著调节作用 。

转移性恶性上皮细胞（MME）中 CNV 水平升高和细胞间相互作用增强

聚焦上皮细胞，重新降维聚类后得到 15 个亚群。恶性上皮细胞的拷贝数变异（CNV）水平高于非恶性细胞。经伪时间分析，确定了两种细胞命运，将位于转移途径终点的簇 1、3 和 12 定义为 MME 细胞。MME 细胞 CNV 水平更高，恶性程度更高。CellChat 分析显示，转移部位 MME 与多种细胞间的相互作用数量和强度均增加，对基质细胞的信号增强，对 T 细胞信号减弱，说明 MME 在转移部位具有更强的转移和免疫抑制特性 。

肿瘤转移过程中恶性上皮细胞的异常代谢转变

利用 Hallmark 基因集探索转移相关途径，发现氧化磷酸化在代表肿瘤转移的细胞命运 1 中呈现先升后降的独特轨迹。通过对 TCGA-STAD 队列分析等多种方法，确定 ATP₅MC₂是与氧化磷酸化途径高度相关且影响生存的关键基因。临床样本分析证实，ATP₅MC₂高表达与胃癌转移相关。

ATP₅MC₂促进胃癌生长和转移

在多种胃癌细胞系中检测 ATP₅MC₂表达，并构建其敲低和过表达细胞系。实验表明，ATP₅MC₂敲低降低细胞 ATP 水平、抑制细胞增殖、迁移和侵袭，过表达则促进这些过程。体内实验也显示，ATP₅MC₂敲低抑制肿瘤生长，过表达促进肿瘤生长和肺转移 。

肿瘤转移过程中 T 细胞的动态变化

对微转移样本分析发现，从 PT 到微转移再到大转移，细胞毒性 T 淋巴细胞（CD8⁺CTL）和效应记忆 T 细胞（CD8⁺Tem）逐渐减少，耗竭的 CD8⁺T 细胞（CD8⁺Tex）逐渐积累。T 细胞在微转移和大转移样本中参与的途径不同，且免疫检查点分子表达先降后升，这表明肿瘤细胞与免疫细胞存在动态相互作用，可能有助于肿瘤免疫逃逸 。

淋巴管内皮细胞在促进转移中的潜在作用

将内皮细胞分为血管内皮细胞和淋巴管内皮细胞，伪时间分析显示它们起源相同但特征有差异。GO 富集分析表明，淋巴管内皮细胞主要富集在与细胞黏附和细胞外基质相关的途径，提示其可能促进肿瘤转移，而血管内皮细胞主要参与白细胞迁移和血管发育相关途径 。

不同胃癌分子亚型的微环境异质性

研究涵盖多种胃癌分子亚型，分析各亚型免疫微环境发现，EBV 阳性患者的 B 细胞存在显著异质性，生发中心 B 细胞等比例更高，生发中心浸润程度更高。髓样来源的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分为不同亚群，各亚群功能不同，且在不同分子亚型中存在异质性。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）分为 4 个亚群，不同亚群功能不同，部分亚群可能与肿瘤转移和定植有关 。

综合来看，该研究全面揭示了胃癌转移过程中的代谢变化和免疫异质性。ATP₅MC₂在其中扮演着关键角色，不仅影响肿瘤细胞代谢，还与转移密切相关，有望成为抑制胃癌转移的潜在靶点。研究还展现了 TME 中复杂的细胞间相互作用，为理解胃癌转移机制提供了全新视角，为开发更有效的晚期胃癌治疗策略奠定了坚实基础。不过研究也存在样本量有限、缺乏细胞空间信息等不足，后续研究可从扩大样本量、结合空间转录组学等方向深入，进一步完善对胃癌转移的认知，推动胃癌治疗领域的发展。