DNA损伤修复缺陷促进神经母细胞瘤进展及对PARP与ATR联合抑制的敏感性研究

本研究通过斑马鱼模型揭示DDR（DNA损伤修复）基因（BRCA2/ATM/PALB2）突变通过激活细胞周期检查点促进MYCN驱动型神经母细胞瘤（NB）发生转移，并证实PARP抑制剂（PARPi）联合ATR抑制剂（ATR）可靶向该分子弱点。为携带DDR通路异常的NB患者提供了精准治疗新策略。

　　DNA损伤修复缺陷如何重塑神经母细胞瘤命运？

研究背景
神经母细胞瘤（NB）作为儿童最常见的颅外实体瘤，其临床异质性显著——部分病例可自发消退，而MYCN扩增（MYCNA）高危患者却常面临复发转移。近年测序发现约24%的NB患者携带DNA损伤修复（DDR）通路基因（如BRCA2/ATM/PALB2）的致病突变，但这些变异如何影响肿瘤发生尚不明确。

斑马鱼模型的突破性发现
研究者利用Tg(dbh:EGFP-MYCN)斑马鱼模型，结合CRISPR-Cas9技术构建DDR基因缺陷型NB模型。当tp53缺失背景下，brca2/atm/palb2/bard1的突变使肿瘤发生率从20%-30%跃升至63%。值得注意的是，DDR缺陷型肿瘤呈现两大特征：一是广泛转移倾向，二是显著上调细胞周期检查点（如CHEK1）和DNA修复相关基因表达。

分子机制解析
免疫组化显示DDR缺陷肿瘤中增殖标志物PCNA和DNA损伤标记γ-H2AX显著增加。转录组分析揭示ATM缺失导致同源重组修复（HRR）缺陷，而BRCA2/PALB2突变引发复制压力响应增强。这种"BRCAness"状态使肿瘤细胞对PARP抑制剂奥拉帕尼（Olaparib）敏感度提升3-5倍，联合ATR抑制剂ceralasertib更可产生协同杀伤效应。

临床转化价值
研究首次在体内证实DDR缺陷通过激活检查点信号促进NB恶性进展，并为临床提供三重证据：①KiCS项目检测到NB患者存在BRCA2体细胞突变；②BARD1变异患者对PARPi治疗产生响应；③斑马鱼药敏实验结果支持PARPi+ATRi联合方案。该成果为DDR通路异常的NB患者提供了精准治疗生物标志物和组合靶向策略。

未来展望
研究团队指出需进一步探索DDR突变对生殖系遗传的影响，并优化ATRi的给药时序以减轻血液学毒性。斑马鱼高通量药物筛选平台将继续用于验证其他DDR相关靶点（如ATRX）的治疗价值。