免疫细胞表型与肝脏疾病进展的因果关联：孟德尔随机化研究新发现

《Scientific Reports》：Immune cell phenotypes as causal factors in liver disease progression revealed by Mendelian randomization

为探究免疫细胞对肝脏疾病进展的具体作用，研究人员开展了基于孟德尔随机化（MR）的研究。通过分析大规模全基因组关联研究（GWAS）数据，发现多种免疫细胞表型与肝脏疾病存在因果关系，这为肝疾病免疫治疗提供了潜在靶点。

　　肝脏疾病是一类严重威胁全球健康的疾病，涵盖病毒性肝炎、酒精性肝病（ALD）、自身免疫性肝炎等多种类型。这些疾病不仅发病率高，还会逐渐进展，导致肝硬化、肝衰竭甚至肝癌，给患者带来极大痛苦，也给全球医疗资源造成沉重负担。目前，虽然对肝脏疾病的研究不断深入，但免疫细胞在肝脏疾病进展中的具体作用机制仍不明确。传统的观察性研究存在潜在混杂因素和反向因果关系的干扰，难以确定免疫细胞与肝脏疾病之间的直接因果联系。而随机临床试验虽为确定因果关系的金标准，但成本高昂且操作复杂。在这样的背景下，开展精准探究免疫细胞与肝脏疾病因果关系的研究迫在眉睫。

武汉大学人民医院转化医学研究所临床检验部等机构的研究人员，为了解决上述问题，开展了一项全面的两样本孟德尔随机化（MR）分析研究。该研究利用大规模全基因组关联研究（GWAS）的遗传工具变量，探究外周免疫细胞表型与肝脏疾病之间的潜在因果关系。研究成果发表在《Scientific Reports》上，为肝脏疾病的免疫发病机制提供了新见解，也为开发靶向免疫治疗策略以阻止或减缓疾病进展奠定了基础 。

研究人员采用的主要技术方法如下：首先，进行两样本 MR 分析，遵循 STROBE-MR 指南。暴露数据方面，获取白细胞及其亚型的 GWAS 汇总数据，以及 731 种免疫细胞性状的 GWAS 汇总统计信息，这些性状涵盖多种细胞特征并分属九个亚群。结局数据则来自 FinnGen 生物样本库中十种肝脏疾病表型的 GWAS 数据。在选择工具变量时，严格筛选与白细胞计数及其亚型相关的遗传变异，通过一系列操作确保工具变量独立性，并去除可能存在问题的单核苷酸多态性（SNP）。统计分析运用了五种互补的两样本 MR 方法，对多重检验进行错误发现率（FDR）校正，还进行多种测试和分析评估结果的可靠性 。

研究结果主要如下：

• 白细胞计数对肝脏疾病的因果影响：通过两样本 MR 分析，发现较高的单核细胞计数与酒精性肝病易感性降低显著相关。经 FDR 校正多重检验后，优势比（OR）为 0.81，95% 置信区间（CI）为 0.74 - 0.90，P = 5.95×10^-5，P_FDR = 3.57×10^-4 。敏感性分析等结果表明该发现稳定可靠，且反向 MR 分析未发现酒精性肝病对单核细胞计数有显著因果影响。
• 淋巴细胞亚型对肝脏疾病的因果影响：利用 731 种免疫细胞性状的 GWAS 汇总统计数据细分分析，发现 CD3 淋巴细胞 / 淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞上的 SSC - A 是酒精性肝病的保护因素；HLA DR⁺⁺单核细胞 / 单核细胞与自身免疫性肝炎风险降低有关；单核细胞髓源抑制细胞（MDSCs）计数增加与慢性肝炎风险升高相关；HLA DR 在 CD14^-CD16⁺单核细胞上的表达增加与肝硬化风险降低相关；CD39⁺静息 CD4 调节性 T 细胞在肝衰竭中起保护作用，而 CD28⁺CD45RA^-CD8^dimT 细胞 / CD8^dimT 细胞则表现出风险作用。在 FDR 校正后，部分免疫细胞亚型与其他肝脏疾病无显著关联。
• 放宽阈值探索潜在因果关系：将阈值放宽至名义显著性水平 p < 0.01（未校正）后发现，不同免疫细胞亚型在多种肝脏疾病的发生发展中发挥不同作用，有的是风险因素，有的起保护作用 。如在病毒性肝炎中，CD20 在 IgD^-CD38^dimB 细胞、CD80 在单核细胞上的增加是风险因素，而 CD28 在 CD28⁺CD4^-CD8^-T 细胞等的表达则有保护作用。

研究结论表明，特定免疫细胞表型，包括单核细胞和淋巴细胞亚群，可能因果性地影响慢性肝脏疾病的风险和进展。这一发现加深了对肝脏免疫病理学的理解，为潜在的免疫调节干预提供了方向。然而研究也存在局限性，如无法完全排除残余水平多效性、样本局限于欧洲血统人群、未考虑非线性或阈值效应、部分免疫细胞亚群样本量较小等。尽管如此，该研究仍为肝脏疾病的研究和治疗开辟了新途径，未来需进一步研究明确潜在机制通路、功能表型和免疫调节网络，推动肝脏疾病治疗的发展。