基于内皮细胞衰老基因的肺腺癌风险预后模型构建及其临床转化价值研究

本研究针对肺腺癌(LUAD)预后评估难题，通过整合TCGA和GEO数据库的RNA-seq及临床数据，筛选出32个内皮细胞衰老相关基因(EC.SENESCENCE.SIG)，构建了包含ANGPTL4/SLC34A2/GJB3/FAM83A/ANLN五基因标志的RiskScore模型。该模型能有效区分高低风险患者，揭示C2亚型具有更高肿瘤突变负荷(TMB)和免疫抑制微环境特征，并通过体外实验验证关键基因对细胞迁移侵袭的调控作用，为LUAD精准诊疗提供新策略。

　　

肺腺癌(LUAD)作为非小细胞肺癌的主要亚型，其高侵袭性和治疗抵抗性导致患者5年生存率不足20%。当前临床面临两大困境：一是传统组织学分期的预后预测精度不足，二是靶向治疗易产生耐药性。更棘手的是，肿瘤微环境(TME)中免疫衰老现象与治疗响应密切相关，但缺乏可靠的生物标志物体系。针对这一临床挑战，郑州市第六人民医院结核病科Li Hongzhi团队在《Scientific Reports》发表研究，创新性地从内皮细胞衰老(EC.SENESCENCE)角度构建预后模型。

研究采用多组学整合分析策略：首先从TCGA-LUAD和GSE31210队列获取502例样本的RNA-seq和临床数据，通过ConsensusClusterPlus分型；利用limma筛选差异表达基因(DEGs)，结合Lasso-Cox回归构建RiskScore模型；采用MCPcounter和TIMER分析免疫浸润特征；vigor210/GSE78220队列验证免疫治疗响应；最后通过Transwell和伤口愈合实验验证关键基因功能。

分子分型揭示C2亚型具有显著更差的预后，其肿瘤突变负荷(TMB)较C1亚型升高1.8倍，尤其富集TP53(63%)和RTK-RAS通路突变。功能分析显示C2亚型激活Myc_targets²和上皮间质转化(EMT)通路，而C1亚型以胆汁酸代谢为特征。基于203个DEGs构建的五基因RiskScore模型中，ANLN和FAM83A作为危险因子(系数>0.1)，SLC34A2为保护因子(系数-0.072)。模型在验证集的3年AUC达0.78，高风险组免疫评分降低40%，且与PD-L1(PDCD1LG2)表达正相关。

免疫微环境分析发现高风险组髓系树突细胞和CD8⁺T细胞浸润减少，而TIDE评分升高1.5倍，提示免疫逃逸倾向。药物敏感性预测显示顺铂对高风险组IC₅₀降低35%，而雷帕霉素更适合低风险组。体外实验证实沉默ANGPTL4使A549细胞迁移率下降62%，而SLC34A2敲除反而促进伤口愈合，这与模型权重方向一致。

该研究首次将内皮细胞衰老特征系统整合至LUAD预后体系，其创新性体现在三方面：①揭示衰老相关基因通过调控EMT和代谢重编程影响预后；②建立可临床转化的五基因检测panel；③提出风险分层指导的差异化治疗策略——高风险组可能受益于PI3K抑制剂联合化疗，而低风险组适宜免疫检查点抑制剂(ICI)。局限性在于放疗敏感性指标，且需前瞻性临床试验验证模型效能。这些发现为实现LUAD精准医疗提供了新的分子靶点和决策工具。