烟酰胺和 NAD 代谢物治疗感染性疾病的动物研究：潜力待证，开启临床新希望

《Scientific Reports》：Meta-analysis of niacin and NAD metabolite treatment in infectious disease animal studies suggests benefit but requires confirmation in clinically relevant models

在脓毒症（Sepsis）治疗中，针对宿主反应失调缺乏有效靶向药物。研究人员开展烟酰胺（NAM）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）代谢物治疗感染和脓毒症的动物研究。结果显示虽有潜在益处，但存在局限性。这为后续研究指明方向，对探索新疗法意义重大。

　　在医学领域，脓毒症是个棘手的难题。它是由严重细菌、病毒、真菌或寄生虫感染引发的，宿主反应失调的综合征，会导致危及生命的器官功能障碍。据统计，1990 - 2017 年全球约有 4900 万例脓毒症病例，约占全球死亡人数的 20%。而且，脓毒症幸存者还可能面临慢性疾病、心理和认知障碍等问题。目前，虽然抗菌药物和源头控制干预是脓毒症治疗的主要手段，但一直缺少能有效针对宿主反应失调中有害成分的药物。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）在细胞的多个重要过程中扮演着关键角色，比如调节细胞信号通路、新陈代谢、DNA 修复、细胞衰老和免疫等。在脓毒症发生时，NAD 的生物合成途径会被打乱，血液中细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶（eNAMPT）、喹啉酸、犬尿氨酸等水平升高，而色氨酸和组织 NAD⁺水平降低，这可能会损害宿主防御能力，加重炎症和氧化组织损伤。此前有研究表明，NAD 代谢物对非结核分枝杆菌感染有抗菌作用，还能抑制巨噬细胞中病原体相关的促炎和缺氧反应。基于此，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的研究人员开展了一项系统性回顾和荟萃分析研究，旨在全面评估烟酰胺和 NAD 代谢物治疗感染和脓毒症的潜力，为临床研究提供依据。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员为开展此项研究，主要运用了以下几种关键技术方法：

1. 文献检索与筛选：检索了 Embase、PubMed、Scopus 等多个数据库，由专业人员筛选出符合条件的文献。
2. 数据提取与整理：从筛选出的文献中提取包括实验动物信息、干预措施、研究结果等多方面的数据。
3. 风险评估与统计分析：采用改良的 SYRCLE 分级系统评估研究的偏倚风险，运用随机效应模型等方法对数据进行统计分析。

下面介绍该研究的具体结果：

1. 研究概况：通过层层筛选，最终纳入 56 项研究。这些研究大多使用小鼠（40 项）或大鼠（12 项）模型，多采用细菌毒素（28 项）或细菌（19 项）进行挑战，研究多在 2010 年后发表，部分研究涉及病毒或真菌挑战。治疗方式包括单独使用 NAD 代谢物（44 项）、单独使用烟酰胺（9 项）或两者都用（3 项），且多数在感染后 24 小时内给药。
2. 治疗效果
   • 死亡率：在 29 项提供生存数据的研究中，烟酰胺或 NAD 代谢物治疗在 24 项研究中降低了死亡率，其中 10 项效果显著。总体上，治疗使死亡率的优势比（OR）降至 0.28（95% 置信区间 [CI]：0.17，0.49），不过各研究间存在显著的定量异质性（I²=69%，p<0.01）。
   • NAD⁺水平：13 项研究表明，治疗在 13 项研究或实验（93%）中提高了血清或组织 NAD⁺水平，10 项显著增加。不同物种间增加幅度有差异（p<0.01），但在小鼠、大鼠和仓鼠中均有显著提升。
   • 微生物水平：10 项研究显示，治疗在 20 项研究或实验（91%）中降低了血液或组织微生物水平，14 项显著降低，总体标准化均数差（SMD）为 - 2.44（-3.34，-1.55），存在显著异质性（I²=82%，p<0.01）。
   • 器官损伤：在组织学、通透性和化学指标评估中，治疗分别在 94%、93% 和 87% 的研究和实验中降低了器官损伤相关指标，且多数显著降低。组织学和通透性指标在不同物种间差异不显著，但化学指标在不同物种间有差异。
   • 炎症因子和其他指标：治疗在多数研究中降低了肿瘤坏死因子 -α（TNFα）、白细胞介素 6（IL - 6）、白细胞介素 1β（IL - 1β）和髓过氧化物酶（MPO）水平，同时增加了抗氧化剂水平，降低了氧化标记物水平。
   
   
3. 研究质量：研究质量普遍较低，只有少数研究描述了样本量计算、动物随机化，且无研究描述治疗和非组织学结果测量的盲法。生存研究还存在发表偏倚。

研究结论和讨论部分表明，一方面，烟酰胺和 NAD 代谢物治疗在动物研究中展现出一定潜力，如降低死亡率、改善炎症和氧化应激等；另一方面，现有研究存在诸多不足，如部分研究采用非感染性微生物毒素挑战，多数未联合抗菌治疗，治疗时间多在感染后 24 小时内，无法确定异质性来源，研究质量低等。因此，目前发表的临床前动物研究还不足以支持开展烟酰胺和 NAD 代谢物治疗感染和脓毒症的临床试验。后续需要设计更符合临床情况的动物感染模型和治疗方案，包括联合标准抗菌药物、基于感染症状启动治疗、进行随机双盲设计等，进一步探索其作为独立或辅助治疗策略的有效性和安全性。该研究为后续深入研究烟酰胺和 NAD 代谢物在感染性疾病治疗中的应用指明了方向，对推动相关领域的发展具有重要意义。