帕金森病进展中黑质纹状体铁积累的研究：揭示疾病进程的新视角

帕金森病（PD）中黑质纹状体铁代谢异常与疾病关系不明。研究人员对 54 例早期至中晚期 PD 患者和 20 例健康对照进行研究，用多回波 T2MRI 和R2?弛豫测量法评估铁含量。发现黑质致密部（SNpc）铁积累与多巴胺能神经变性相关，纹状体铁呈 V 形变化，该研究为 PD 治疗提供潜在靶点。

　　帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，其主要特征是黑质（substantia nigra，SN）致密部（pars compacta，SNpc）多巴胺能神经元进行性丧失。铁代谢在这一过程中扮演着重要角色，然而目前关于铁在 PD 中的作用仍存在诸多疑问。比如，铁在 SNpc 中的积累是在 PD 发病前还是发病后开始的？它在疾病进展过程中如何变化？而且，铁沉积增加到底是神经退行性变的原因、结果，还是与抗帕金森药物有关？此外，对于纹状体铁的研究也较少，且结果不一。为了深入了解这些问题，来自西班牙多个研究机构（HM CINAC、HM Hospitales 等）的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，选取了 54 例 PD 患者和 20 例年龄匹配的健康对照（healthy controls，HC）作为样本队列。运用多回波 T2MRI 和R2?弛豫测量法，评估 SNpc 和纹状体中的铁含量。同时，对 6 只非人类灵长类动物（non - human primates，NHPs）和 2 只对照动物构建 1 - 甲基 - 4 - 苯基 - 1,2,3,6 - 四氢吡啶（1 - methyl - 4 - phenyl - 1,2,3,6 - tetrahydropyridine，MPTP）诱导的帕金森病模型，进行组织学分析。另外，利用 6 - [18F]氟 - L - 多巴（6 - [18F]fluoro - L - dopa，FDOPA）正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）对人体多巴胺能变性进行量化，在 NHPs 中通过酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）免疫组化进行量化。

铁含量在黑质纹状体系统中的变化

研究人员通过R2?弛豫测量法 MRI 评估 PD 患者与 HC 的铁含量变化。PD 患者根据临床评估（MDS - UPDRS part III）和疾病进展时间分为新发（de novo，dn - PD）、早期（mild - PD）和中期（mod - PD）组。结果显示，PD 患者双侧黑质铁含量随疾病进展逐渐增加。dn - PD 阶段与 HC 相比虽未达显著差异，但患侧（more affected side，MAS）的前内侧 SNpc 有增加趋势；mild - PD 阶段，前内侧 SNpc 铁积累达弱显著水平；mod - PD 阶段，这种积累扩展到对侧半球。在纹状体，dn - PD 组与 HC 相比，所有尾状核和壳核亚区域铁浓度降低，仅 MAS 的尾状核达中度显著差异。随后，纹状体铁浓度在疾病后期逐渐增加，mod - PD 组与 dn - PD 组相比，尾状核和后壳核的铁浓度增加达中等到显著水平。

铁含量与多巴胺能变性的相关性

研究人员在人体和灵长类动物队列中探究 SNpc 铁积累与黑质纹状体多巴胺能完整性的关系。在人体中，通过 PET 成像量化多巴胺能状态，分析发现 MAS 中，SNpc 的R2?与壳核的 FDOPA Ki呈中度显著负相关；在灵长类动物中，以纹状体 TH 定量作为多巴胺能完整性的标记，分析显示黑质相对积分密度（relative integrated density，RID）与纹状体 TH 定量呈中度显著负相关。

铁积累在黑质纹状体系统中的空间分布

为探究铁积累的空间分布，研究人员将 SNpc 和纹状体结构沿其主轴切片分析。结果显示，SNpc 在双侧半球均呈现渐进且空间均匀的铁积累增加。在 MAS 的尾状核，dn - PD 阶段两端R2?值较低，mod - PD 阶段则相反；在壳核，mod - PD 组仅后端R2?值增加。在患侧较轻（less affected side，LAS）的纹状体，R2?变化不如 MAS 明显，但在 mod - PD 和 dn - PD 之间，后端尾状核和前端壳核有两个铁浓度增加的簇。
研究结论表明，在 PD 中，SNpc 和纹状体的铁积累模式明显不同。SNpc 铁积累随疾病进展增加，与多巴胺能神经元丧失和神经支配减少直接相关；纹状体铁则呈 V 形变化，早期减少，后期增加。早期纹状体铁缺乏可能与 PD 中多巴胺能消耗的起始有关，有望成为新的预防或疾病修饰疗法的靶点。不过，仍需进一步研究确定纹状体铁浓度与多巴胺能去神经支配之间的联系。该研究为理解 PD 的病理生理机制提供了重要依据，有助于推动针对 PD 的更有效治疗策略的开发 。