基于1H-NMR代谢组学揭示甜菜碱代谢紊乱作为女性衰弱前期的特异性血清标志物

《npj Aging》：1H-NMR-based metabolomics identifies disrupted betaine metabolism as distinct serum signature of pre-frailty

编辑推荐：为破解衰弱早期诊断难题，Carmen Marino团队通过1H-NMR代谢组学分析96例老年受试者血清，发现衰弱前期女性特异性上调的甜菜碱代谢通路，同时揭示氨基酸/能量代谢紊乱是衰弱共性特征，为开发早期干预靶点提供新思路。

　　随着全球老龄化加剧，衰弱（frailty）已成为老年医学领域的重要挑战。这种以生理功能进行性下降为特征的综合征，显著增加老年人对压力源的易感性，导致住院和死亡风险升高。尽管Fried表型通过五项身体指标（肌力下降、活动减少、步速减慢、疲惫感和非故意体重减轻）将个体分为健康、衰弱前期（pre-frail）和衰弱三组，但能够区分这些状态的生物标志物仍属空白。更关键的是，衰弱具有动态可逆特性，尤其在衰弱前期阶段实施干预可能逆转病程，这使得寻找早期特异性代谢标志物具有重要临床意义。

意大利圣玛格丽塔研究所联合多中心团队在《npj Aging》发表最新研究，采用600 MHz ¹H-NMR（质子核磁共振）技术分析96例老年受试者（健康39例、衰弱前期20例、衰弱37例）血清代谢谱。研究通过PLS-DA（偏最小二乘判别分析）模型（Q²>0.78）发现三组存在显著代谢差异，VIP（变量重要性投影）评分鉴定出衰弱组特征性升高的丙二酸/亮氨酸/琥珀酸，以及衰弱前期组特异性上调的甜菜碱、组氨酸、丝氨酸和谷氨酸。通路富集分析揭示：衰弱前期组独有甜菜碱代谢紊乱（p<0.05，FDR校正），而衰弱组则表现为10条特异性通路异常，包括酮体代谢、支链脂肪酸氧化和柠檬酸循环等线粒体相关通路。值得注意的是，性别分层分析显示甜菜碱和谷氨酸升高仅见于衰弱前期女性（p<0.05），暗示性别特异性代谢适应机制。

关键技术方法包括：采用DXA（双能X线吸收仪）评估骨骼肌指数（SMI）和内脏脂肪（VAT），依据EWGSOP2标准诊断肌少症；通过Fried表型和营养评估（MNA）进行临床分型；利用CPMG脉冲序列消除大分子干扰，经Chenomx和Bayesil软件完成45种代谢物定性与定量。

研究结果部分：
"代谢轮廓区分衰弱状态"显示PLS-DA模型准确率达0.93（PC1），三组聚类明显，其中甜菜碱（VIP=2.1）和丙二酸（VIP=1.8）最具鉴别力。
"通路富集特征"发现糖氨酸-丝氨酸代谢是共享异常通路（11个代谢物改变），而甜菜碱代谢仅富集于衰弱前期（p=3.2×10^-4）。
"性别特异性代谢模式"揭示衰弱前期女性存在独特的甜菜碱/谷氨酸上调，而男性则以丙二酸升高为主。

讨论部分强调三个突破：首次报道甜菜碱代谢作为衰弱前期特异性标志，其通过提供甲基参与同型半胱氨酸代谢可能补偿氧化应激；验证了D-丝氨酸等谷氨酸能氨基酸（glutamatergic amino acids）的预测价值，提示多器官代谢网络崩溃是衰弱核心机制；发现性别差异影响代谢适应策略，为精准干预提供依据。局限性在于样本量较小，未来需在更大队列验证甜菜碱的早期预警价值，并探索其与线粒体功能（mitochondrial metabolism）的交互作用。