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为解决 Hi-C 方法成本高、复杂性大及现有预测模型准确性和通用性不足的问题，研究人员开展了关于染色质动态变化的研究。他们提出 EpiVerse 计算方法，显著提高跨细胞类型 Hi-C 预测准确性，对理解基因调控和染色质结构意义重大。
在生命科学的微观世界里，染色质如同一个神秘的 “信息宝库”，它的三维组织方式对基因调控和细胞功能起着关键作用，就像一把精准的钥匙，决定着细胞的各种 “命运”。然而，现有的研究技术却存在诸多 “短板”。传统的 Hi-C 方法虽然能够帮助我们窥探基因组的三维结构，但它成本高昂、操作复杂，就像一座难以攀登的高峰，限制了大规模研究的开展。而现有的预测染色质相互作用的模型，大多依赖有限的 ChIP-seq 输入，如同戴着 “有色眼镜” 看世界，准确性和通用性大打折扣。
为了突破这些困境，来自国立阳明交通大学的研究人员展开了一场意义非凡的科研之旅。他们提出了一种名为 EpiVerse 的计算方法，就像为基因组研究打开了一扇新的大门。这项研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们深入理解染色质动态变化带来了新的曙光。
研究人员在开展研究时，主要运用了以下几种关键技术方法：首先是利用 Avocado 模型进行表观遗传信号的推算，该模型如同一个 “数据处理器”，能整合多种数据来构建虚拟表观基因组；其次，HiConformer 组件通过独特的对角线提取算法和多任务学习，提高了接触图预测的准确性；最后，MIRNet 用于对 Hi-C 数据进行去噪处理，使最终的结果更加精确。
下面让我们一起来看看研究的具体成果：
- EpiVerse 框架概述：EpiVerse 的运行如同一场有序的 “接力赛”，分为三个阶段。第一阶段，Avocado 模型接收特定的表观遗传谱，进而推断出包含 71 种不同表观遗传信号的综合表观基因组景观。第二阶段，HiConformer 组件发挥重要作用，其对角线提取算法通过分析所有中间区域的信息来推断染色质接触，多任务学习框架则能同时推算 ChromHMM 状态和 Hi-C 接触图。第三阶段，MIRNet 对 HiConformer 生成的对角线进行去噪，最终形成 “虚拟表观基因组景观”，为后续研究提供了全面的数据基础。
- EpiVerse 跨细胞类型评估：研究人员以 IMR90、GM12878 和 K562 细胞系为研究对象，精心整理了高质量的数据集。通过与 Orca、Hi-C-Reg、C.Origami 等先进方法进行对比，EpiVerse 在多个性能指标上表现优异。无论是在高百分位数区域，还是在低百分位数区域，EpiVerse 都能更准确地预测染色质相互作用，展现出其强大的跨细胞类型预测能力和稳定性。
- EpiVerse 识别关键染色质调控元件：EpiVerse 在识别染色质结构关键元件方面表现出色。通过分析 HiConformer 中序列编码器的激活情况，发现了独特的 DNA 序列基序。利用综合梯度（IG）分析，揭示了不同细胞类型中表观遗传信号对染色质结构的重要性差异，例如发现 K562 细胞在癌症相关基因集上富集，与它作为白血病癌细胞系的特性相符。同时，还深入研究了增强子与染色质结构的关系，发现增强子活性与染色质结构密切相关，且不同细胞类型存在差异。
- EpiVerse 绘制组织特异性染色质相互作用图谱：借助 EpiVerse 强大的跨细胞类型预测能力，研究人员对 39 种人体组织进行了分析。通过构建 Hi-C 聚类树，发现不同组织的染色质相互作用模式存在明显差异，反映了它们的功能和发育相关性。例如，胚胎干细胞（ES 细胞）相关的聚类显示出较高的 Hi-C 相互作用频率，与干细胞的活跃染色质状态相契合。此外，还发现染色质结构与增强子活性、基因表达之间存在密切联系，并且开发了 EpiVerse 浏览器，方便研究人员探索不同组织间的关系。
- EpiVerse 实现计算机模拟染色质扰动：EpiVerse 具备独特的 “基因组水平” 和 “表观基因组水平” 计算机模拟扰动实验能力。在序列水平，它能模拟 DNA 序列的插入和删除，准确再现实验结果。在表观基因组水平，以胰腺癌为例，EpiVerse 能根据有限的表观遗传信号准确推断染色质结构的变化，分析染色质相互作用变化与差异表达基因的关系，为研究疾病发生发展机制提供了有力工具。
在研究结论和讨论部分，EpiVerse 的优势和价值得到了充分体现。它通过整合多种推算的表观遗传信号，显著提升了染色质结构预测的准确性，在跨细胞类型预测方面表现卓越，能有效识别细胞类型特异性的调控元件，深入揭示染色质结构与基因调控的关系。同时，其在计算机模拟扰动实验中的出色表现，为基因组研究开辟了新的途径。不过，EpiVerse 也存在一些局限性，例如对推算的表观遗传信号存在依赖，可能导致预测偏差；未纳入 DNA 甲基化数据；ChromHMM 状态预测存在一定误差；GPU 内存需求较大等。但这些不足也为后续研究指明了方向，有望通过进一步优化和改进，使 EpiVerse 在染色质结构分析中发挥更大的作用，为我们深入理解生命奥秘、攻克相关疾病提供更强大的支持。
