脑脊液 sTREM2与大脑生物年龄及认知衰退的关联研究：阿尔茨海默病早期机制新探索

《Molecular Psychiatry》：Neuroimaging-derived biological brain age and its associations with glial reactivity and synaptic dysfunction cerebrospinal fluid biomarkers

为探究阿尔茨海默病（AD）早期特定病理生理途径与大脑生物老化的关系，研究人员开展了以认知未受损个体为对象的研究。结果发现，较高的脑脊液 sTREM2与更年轻的大脑年龄相关，且完全介导了大脑年龄与认知衰退的联系，这对理解 AD 早期认知衰退机制意义重大。

　　在衰老的进程中，大脑如同被岁月侵蚀的城堡，逐渐失去往日的活力。阿尔茨海默病（AD）作为一种常见的神经退行性疾病，如同隐藏在暗处的 “杀手”，严重威胁着人们的认知健康。年龄是 AD 的主要风险因素，随着年龄增长，大脑会发生一系列病理变化，如慢性炎症、神经元减少、突触损失等。目前，虽然大脑年龄作为生物标志物已受到关注，但 AD 早期特定病理生理途径与大脑生物老化之间的关系却鲜为人知。这就如同在黑暗中摸索，我们急需一盏明灯照亮前行的道路，因此开展此项研究意义重大。

巴塞罗那 βeta 脑研究中心（Barcelonaβeta Brain Research Center）等机构的研究人员进行了深入研究。他们发现较高的脑脊液 sTREM₂与更年轻的大脑年龄相关，且脑脊液 sTREM₂完全介导了大脑年龄与认知衰退的联系。这一发现为理解 AD 早期认知衰退机制提供了新的视角，就像在黑暗中找到了一丝曙光，为潜在的治疗策略开辟了新方向。该研究成果发表在《Molecular Psychiatry》杂志上。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，利用磁共振成像（MRI）获取大脑图像，通过 Freesurfer 软件进行图像分割和处理；其次，采集脑脊液样本，检测其中的生物标志物；然后，使用机器学习算法预测大脑年龄；最后，通过统计分析探究各指标之间的关联。

研究结果主要包括以下几个方面：

1. 参与者特征：对 ALFA + 和 ADNI 队列中参与者的年龄、性别、APOE-?4 状态、脑脊液生物标志物及认知变量等进行分析，发现 Aβ⁺个体的认知衰退比 Aβ^-个体更明显，MCI 个体的认知衰退比认知未受损（CU）个体更严重。
2. 大脑年龄 delta 与生物标志物的关联：在 ALFA + 队列中，调整 AD 病理因素后，较高的脑脊液 sTREM₂与更年轻的大脑年龄相关；在 ADNI 队列的 MCI 个体中也有类似发现。而其他一些突触和神经胶质生物标志物与大脑年龄 delta 的关联在调整 AD 病理因素后不再显著。
3. 神经胶质反应与大脑年龄 delta 的关系：在不同 Aβ 状态下，大脑年龄 delta 与脑脊液 sTREM₂的关联无显著交互作用，但脑脊液 GAP43、GFAP 和 YKL-40 与 Aβ 状态在 AD 特征（AD signature）上存在显著交互作用。
4. TREM₂介导的微胶质细胞反应对认知的影响：在 ALFA + 队列中，脑脊液 sTREM₂完全介导了大脑年龄与 PACC 变化之间的联系；在 ADNI 队列中虽未发现显著的介导作用，但大脑年龄 delta 与 PACC 变化仍存在显著关联。

研究结论和讨论部分表明，TREM₂介导的微胶质细胞反应与更年轻的大脑形态相关，且在考虑淀粉样蛋白和 tau 病理影响后，完全解释了 AD 临床前期大脑生物年龄与认知衰退之间的关系。这一发现有助于理解大脑老化、神经胶质激活和认知衰退之间的机制，为缓解认知衰退的潜在治疗策略提供了新途径。尽管研究存在样本量较小等局限性，但依然为该领域的研究做出了重要贡献，为后续研究指明了方向。