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为探究静脉血栓栓塞（VTE）遗传因素，尤其是东亚人群中罕见变异的作用，研究人员对 35 个汉族 VTE 家系进行全基因组测序（WGS）并验证。结果发现经典基因只能解释部分家系，还鉴定出多个潜在致病新变异。该研究为 VTE 遗传研究及精准诊疗提供重要依据。
在医学领域，静脉血栓栓塞（Venous Thromboembolism，VTE）一直是备受关注的健康难题。它涵盖了肺栓塞（Pulmonary Embolism，PE）和深静脉血栓形成（Deep Vein Thrombosis，DVT），是一种受遗传和环境因素共同影响的多因素疾病 。过去十年间，VTE 在全球的发病负担持续攀升，北美地区发病率约为每 10 万人中 300 例，然而亚洲国家的发病率却低得多，仅为每 10 万人中 10 - 30 例，大约是西方发病率的 1/3 - 1/5，这种差异背后的原因尚不清楚，可能涉及遗传结构和环境因素的复杂相互作用。
尽管已知一些经典的遗传风险因素，如 F2、F5、PROC、PROS1 或 SERPINC1 等基因的变异常出现在 VTE 患者中，但仍有很大一部分遗传风险无法解释，这意味着还有其他尚未被发现的遗传决定因素。此前的高通量测序和全基因组关联研究（Genome - Wide Association Studies，GWAS）虽然发现了许多新的遗传风险因素，尤其是与 VTE 易感性相关的常见变异，但这些研究大多聚焦于无亲缘关系的人群和常见变异，对罕见遗传变异的探索十分有限。而且，以往关于 VTE 的遗传学研究多以白种人为中心，在大规模、多样化的家族研究方面存在显著空白。例如，Factor V Leiden（F5 rs6025）和 Prothrombin G20210A（F2 rs1799963）等变异在白种人中较为常见，但在汉族人群中却很少见 。因此，开展针对非西方人群，特别是东亚人群的全面遗传研究，识别特定种族的罕见变异，显得尤为迫切。
为了解决这些问题，中国医学科学院等多家机构的研究人员开展了一项重要研究。他们对 35 个汉族 VTE 家系的 216 名个体进行了全基因组测序（Whole Genome Sequencing，WGS），并在 99 例具有高遗传风险的无亲缘关系 VTE 患者中进行验证。该研究成果发表在《Communications Biology》上，为深入理解 VTE 的遗传机制带来了新的曙光。
研究人员开展此项研究运用了多种关键技术方法。样本方面，研究队列包含来自 35 个汉族 VTE 家系的 216 名个体（87 例 VTE 患者和 129 名未患病家庭成员），以及从中国肺血栓栓塞注册研究（CURES）数据库选取的 99 例无诱因、无亲缘关系的 VTE 患者。技术上，对家系成员进行 WGS（深度＞40x），对验证队列进行全外显子测序（Whole Exome Sequencing，WES，深度＞100x） 。测序后，通过一系列严格的质量控制和筛选流程，如利用 FastQC、Trimmomatic 等工具处理原始数据，依据 GATK 最佳实践流程进行变异检测和过滤，最终筛选出与 VTE 相关的遗传变异。
研究结果如下：
- VTE 患者的临床特征：在 35 个 VTE 家系中，共招募了 87 例 VTE 患者和 129 名未受影响的成员。患者发病年龄有两个高峰，分别在 21 - 30 岁和 51 - 60 岁，约三分之二的患者在 50 岁前首次发病。男性 VTE 的遗传度高于女性。患者的临床表现多样，44 例（51%）为 DVT，13 例（15%）为 PE，23 例（26%）为 PE 合并 DVT，7 例（8%）发生在罕见部位。27 例（31%）患者存在诱发因素，最常见的是妊娠或产后。随访发现，18 例（21%）患者 VTE 复发，3 例患者被诊断为慢性血栓栓塞性肺动脉高压（Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension，CTEPH）。
- 经典基因与家族遗传的关系：研究人员根据筛选策略，在 5 个经典 VTE 相关基因中鉴定出 22 个变异，这些变异解释了 20 个家系（57%）的遗传易感性，并通过 Sanger 测序在所有可用的家系样本中进行了验证。其中，SERPINC1 是主要的致病基因，影响了 9 个家系；PROS1 和 PROC 变异分别在 7 个和 3 个家系中被鉴定出来。然而，约一半的家系无法用已知的 VTE 致病基因解释。
- 非经典基因的作用：其他非经典基因能够解释 14 个（40%）经典基因无法解释的家系。这些非经典基因在 VTE 复发和 CTEPH 发展方面，与经典基因表现出相似的关联。总体而言，36 个罕见变异解释了 34 个家系（97%），其中 29 个变异为首次报道。
- 新的潜在致病变异：研究中特别值得关注的是，发现了 3 个新的变异（GP6 c.G1094A:p.R365H、TET2 c.G3451T:p.E1151X 和 JAK2 c.G380A:p.G127D），每个变异都在 2 个家系中出现。功能分析显示，表达 TET2 突变体（TET2 - MT）和 GP6 突变体（GP6 - MT）的细胞，与各自的野生型相比，蛋白质表达水平有显著变化。虽然 JAK2 突变在实验中未影响蛋白质表达，但先前研究表明它与 VTE 易感性增加有关。
研究结论和讨论部分指出，该研究是目前针对中国 VTE 人群中罕见变异进行的最大规模的 WGS 分析。研究确定了 SERPINC1、PROS1 和 PROC 是主要的遗传风险决定因素，同时发现了多个非经典基因，它们在解释经典基因未覆盖的家系方面发挥了重要作用，并且在 VTE 复发和 CTEPH 发展方面与经典基因具有相似的关联。此外，研究还揭示了 TET2、GP6 和 JAK2 等潜在的新致病基因，拓展了当前对影响 VTE 易感性遗传因素的认知。从临床角度看，这些遗传发现为推进 VTE 管理的精准医学方法提供了重要依据，有助于 VTE 风险分层和治疗优化，能够更早地识别高风险个体，制定更具针对性的干预措施和个性化管理策略，从而提高 VTE 患者的护理精度和效果。该研究为将遗传信息整合到临床实践中奠定了基础，有望推动 VTE 诊疗领域的重大进步。
