MSL1 通过调控 KCTD12-SLC7A11 轴促进结直肠癌细胞铁死亡：开启结肠癌治疗新靶点探索

《Cell Death & Disease》：Male-specific lethal 1 (MSL1) promotes Erastin-induced ferroptosis in colon cancer cells by regulating the KCTD12-SLC7A11 axis

为探究 MSL1、KCTD12 与结直肠癌（CRC）及铁死亡的关系，吉林大学研究人员开展相关研究。结果发现 MSL1 负向调控 KCTD12，二者通过 SLC7A11 调节铁死亡相关指标。该研究为结肠癌治疗提供潜在靶点和理论依据。

　　在生命的微观世界里，基因的精密调控如同一场复杂的交响乐，稍有差池，就可能奏响疾病的 “不和谐音”，癌症便是其中之一。结肠癌作为一种常见的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。目前，尽管在癌症治疗领域不断取得进展，但仍有许多问题亟待解决。比如，如何更精准地找到治疗结肠癌的靶点，以及深入了解癌细胞死亡的调控机制，成为了医学研究者们不懈探索的方向。

铁死亡（ferroptosis），一种近年来备受关注的程序性细胞死亡方式，逐渐走进了研究者们的视野。它与传统的细胞凋亡不同，有着独特的调控机制。在肿瘤治疗中，诱导癌细胞发生铁死亡被视为一种极具潜力的策略。然而，对于铁死亡在结肠癌中的具体调控机制，以及哪些基因参与其中，仍然迷雾重重。与此同时，MSL1（male-specific lethal 1）和 KCTD12 这两种基因，虽然在以往的研究中被发现与肿瘤相关，但它们在结肠癌铁死亡过程中扮演着怎样的角色，尚未有明确的答案。为了揭开这些谜团，吉林大学的研究人员展开了深入的研究。

研究人员首先收集了 40 例结肠癌患者的病理组织样本，这些样本来自吉林大学第三医院接受根治性手术的患者，且术前未接受新辅助放疗或化疗。他们运用多种先进技术，对 MSL1、KCTD12 和铁死亡之间的关系展开了全面探索。

研究人员利用 CRISPR/Cas9 技术构建了 MSL1 和 MSL3 基因敲除的 293T 细胞系。通过 RNA 测序分析，发现 MSL1/MSL3 基因敲除后，有多个差异表达基因，其中部分属于溶质载体（SLC）家族，暗示 MSL1/MSL3 与铁死亡调控有关。进一步分析发现，KCTD12 可能是 MSL1/MSL3 的下游调控靶点，且在多种肿瘤组织中，KCTD12 表达普遍较低，在结肠癌中更是如此。

通过对 TCGA 数据库分析，结合临床样本检测，研究人员发现 KCTD12 在原发性结肠癌组织中显著下调，而且低表达的 KCTD12 与患者较差的生存率相关。这一结果表明，KCTD12 在结肠癌的发展进程中可能起着重要作用。

研究人员在 293T 细胞和结肠癌细胞中进行实验，结果显示 MSL1 能够负向调控 KCTD12。当 MSL1 基因敲除或表达受抑制时，KCTD12 的表达显著上升；反之，MSL1 过表达则会使 KCTD12 表达下降。这一发现揭示了 MSL1 和 KCTD12 之间存在着紧密的调控关系。

对过表达 KCTD12 的细胞进行 RNA 测序，研究人员发现 SLC7A11 是 MSL1-KCTD12 轴的潜在靶点。后续实验表明，KCTD12 能够负向调控 SLC7A11 的表达，MSL1 则通过调节 KCTD12 影响 SLC7A11 的表达。这意味着 MSL1-KCTD12 轴可能通过调控 SLC7A11 参与铁死亡的调控。

研究人员使用铁死亡诱导剂 Erastin 处理结肠癌细胞，发现 MSL1-KCTD12 轴能够调节 SLC7A11 和 GPX4 的表达，进而调控 Erastin 诱导的铁死亡过程。当 MSL1 表达降低时，KCTD12 表达上升，SLC7A11 和 GPX4 表达下降，促进铁死亡发生；反之则抑制铁死亡。

研究发现，MSL1 和 KCTD12 在调节铁死亡相关的 GSH、MDA 和 ROS 水平上具有相反的作用。MSL1 能够抑制 ROS 积累，促进 GSH 生成，减少 MDA 积累；而 KCTD12 则促进 ROS 积累，抑制 GSH 生成，增加 MDA 积累。二者的协同调节决定了细胞对铁死亡的敏感性。

研究表明，MSL1 负向调控 KCTD12，且 MSL1-KCTD12-SLC7A11 轴在结肠癌铁死亡调控中发挥着关键作用。这一发现为结肠癌的治疗提供了潜在的治疗靶点和理论基础，有望为未来结肠癌的精准治疗开辟新的道路。然而，研究中仍存在一些尚未明确的问题，例如 Erastin 下调 MSL1 的具体分子机制，以及 Fer-1 对 Erastin 诱导的 MSL1/KCTD12/SLC7A11/GPX4 轴的影响等，这些都有待后续研究进一步探索。

综上所述，吉林大学研究人员的这项研究成果发表在《Cell Death and Disease》上，为深入理解结肠癌的发病机制和治疗策略提供了重要线索，推动了结肠癌治疗领域的发展，也为其他相关研究提供了有价值的参考，激励着更多科研人员在攻克结肠癌的道路上不断前行。