维格列汀能否预防辐射诱导的早发性卵巢功能不全？聚焦 AMPK 和 AKT 信号通路的新洞察

《BMC Pharmacology and Toxicology》：Can vildagliptin protect against radiation-induced premature ovarian failure? Insights into the AMPK and AKT signaling pathways

在放疗导致年轻女性卵巢损伤引发早发性卵巢功能不全（POF）问题上，研究人员开展了维格列汀（vilda）对辐射诱导 POF 影响及 AMPK/AKT 信号通路变化的研究。结果显示 vilda 可保护卵巢但无法维持生殖能力。这为放疗女性用药提供了重要参考。

　　在女性的身体里，卵巢就像一颗 “魔法宝石”，它不仅承担着排出成熟卵子、延续生命的重任，还负责分泌雌激素，维持女性正常的生理周期。然而，当女性不幸患上癌症，接受放疗时，这颗 “宝石” 却面临着巨大的危机 —— 放疗可能会导致卵巢受损，进而引发早发性卵巢功能不全（Premature Ovarian Failure，POF） 。POF 可不是一个简单的问题，它会让女性提前闭经，还伴随着潮热、盗汗、情绪波动、认知能力下降等一系列更年期症状，严重影响生活质量。

目前，对于放疗引发 POF 的机制，科学界还没有完全弄清楚，尤其是其中 AMPK（Adenosine monophosphate-activated protein kinase，腺苷单磷酸活化蛋白激酶）和 AKT（又称蛋白激酶 B）信号通路在受辐射卵巢中的作用，相关研究少之又少。同时，临床上也缺乏有效的手段来预防和治疗放疗导致的 POF。为了解开这些谜团，来自埃及艾因夏姆斯大学药学院（Faculty of Pharmacy, Ain Shams University）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们想探究在辐射诱导的 POF 中，AMPK/AKT 信号通路会发生哪些生化变化，以及维格列汀（Vildagliptin，vilda）这种对 AMPK 和 AKT 都有调节作用的药物，能否保护卵巢功能，预防 POF。这项研究成果发表在《BMC Pharmacology and Toxicology》上，为解决放疗女性的健康问题带来了新的希望。

研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：一是动物实验，选用 4 - 5 周龄的雌性 Sprague-Dawley 大鼠，随机分为 4 组进行不同处理；二是行为学测试，包括自发活动测试、Y 迷宫测试和被动回避测试，以此评估大鼠的行为变化；三是组织学和生化分析，对卵巢进行组织切片染色观察病理变化，检测血清激素水平，以及通过免疫组化检测相关蛋白表达，用 ELISA 试剂盒测定信号通路中相关蛋白的磷酸化水平 。

下面来看看具体的研究结果：

• 行为学变化：通过自发活动测试发现，辐射使大鼠自发活动增加，但不显著，维格列汀联合治疗可使其恢复正常；Y 迷宫测试显示，辐射导致大鼠短期记忆受损，自发交替百分比显著下降，而维格列汀联合治疗能显著提高该百分比，改善短期记忆；被动回避测试表明，辐射使大鼠记忆获取和检索能力受损，潜伏期显著缩短，维格列汀联合治疗则使潜伏期显著延长，增强记忆。
• 体重和性腺指数变化：辐射导致大鼠体重增加量和性腺指数（Gonadosomatic Index，GSI）显著下降。维格列汀联合治疗虽能增加体重，但仍与对照组有差异，且辐射组、治疗组和维格列汀单独治疗组的性腺指数均显著低于对照组。
• 卵巢组织病理学变化：对照组和维格列汀单独治疗组的卵巢组织学结构正常。辐射则使卵巢出现明显病理恶化，如皮质卵泡和髓质萎缩、卵泡数量减少等。维格列汀联合治疗对卵巢实质有明显保护作用，可见不同发育阶段的卵泡和成熟卵泡，但相对卵巢重量进一步下降。
• 卵巢卵泡数量变化：辐射使卵巢中原始卵泡池和健康卵泡百分比显著下降，闭锁卵泡百分比显著增加。维格列汀联合治疗使原始卵泡池进一步减少，不过健康卵泡百分比增加，闭锁卵泡百分比下降 。
• 激素水平变化：辐射显著降低血清雌二醇（Estradiol，E2）水平，升高抗苗勒管激素（Anti-Müllerian Hormone，AMH）水平。维格列汀联合治疗可使 E2 水平恢复正常，但 AMH 水平较对照组显著升高。
• Nrf2 表达变化：免疫组化检测发现，辐射使卵巢中 Nrf2（核因子 E2 相关因子 2）的细胞质表达显著增加，维格列汀联合治疗则使其显著降低，反映出维格列汀的潜在抗氧化作用。
• AMPK 和 AKT 信号通路变化：辐射使卵巢中 pAMPK（磷酸化的 AMPK）、pAKT（磷酸化的 AKT）和 pCREB（磷酸化的 cAMP 反应元件结合蛋白）水平显著升高。维格列汀联合治疗使 pAMPK 水平下降，pAKT 和 pCREB 水平显著升高 。

综合研究结论和讨论部分：卵巢暴露于 γ 辐射会通过激活和上调 pAMPK，加快原始卵泡的激活速度，进而激活和磷酸化 AKT，最终导致原始卵泡池过早耗尽，引发辐射诱导的 POF。维格列汀联合治疗在一定程度上保护了卵巢的组织学结构，恢复了 E2 水平，但无法维持原始卵泡池，不能持续保护卵巢的生殖能力。这提示接受放疗的女性应谨慎使用激活 AKT 的药物。这项研究首次明确了 AMPK/AKT 信号通路在辐射诱导 POF 发病机制中的关键作用，为后续开发预防和治疗放疗相关卵巢损伤的新策略提供了重要的理论依据，对提高女性癌症幸存者的生活质量有着重要意义。