细粒棘球蚴通过抑制Nrf2激活MAPK通路促进破骨细胞分化：骨包虫病治疗新靶点

编辑推荐：为解决骨包虫病中棘球蚴感染导致的严重骨溶解问题，石河子大学附属第一医院团队揭示了细粒棘球蚴（E. granulosus）通过抑制Nrf2抗氧化通路，增加ROS水平并激活MAPK信号（ERK/JNK/p38），从而促进破骨细胞分化的分子机制。该研究为靶向Nrf2/MAPK通路开发骨包虫病药物提供了理论依据，发表于《Veterinary Research》。

　　

骨包虫病是一种由细粒棘球蚴（Echinococcus granulosus, E. granulosus）感染引起的全球性人畜共患病，常见于牧区。虽然肝脏和肺部是主要受累器官，但骨包虫病（Osseous CE）虽仅占0.5-4%的病例，却因显著的“骨溶解”现象导致病理性骨折，临床治疗手段有限且复发率高。此前研究发现，E. granulosus感染会促进感染部位破骨细胞（osteoclast）过度分化和骨吸收，但具体机制不明。核因子E2相关因子2（Nrf2）作为调控氧化应激的关键转录因子，在骨质疏松等骨代谢疾病中作用明确，但其在骨包虫病中的作用尚未探索。

为阐明这一机制，石河子大学附属第一医院的研究团队通过体外实验和动物模型，揭示了E. granulosus原头节（Protoscoleces, PSC）通过抑制Nrf2表达，增加活性氧（ROS）水平并激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，从而促进破骨细胞分化的分子机制。研究不仅为骨包虫病的“骨溶解”现象提供了精准的机制解释，还为开发靶向Nrf2/MAPK通路的治疗策略奠定了基础。

研究团队运用了以下关键技术：

1. 原头节与骨髓单核细胞（BMMCs）共培养系统：模拟感染微环境，观察PSC对破骨细胞分化的影响；
2. 基因沉默与激活：通过siNrf2慢病毒和Nrf2激动剂萝卜硫素（SFN）调控Nrf2表达；
3. ROS检测与MAPK通路分析：利用荧光探针和Western blot检测ROS水平及ERK/JNK/p38磷酸化状态；
4. 小鼠骨包虫病模型：通过股骨注射PSC建立感染模型，结合Micro-CT和TRAP染色评估骨破坏程度。

研究结果

1. PSC促进破骨细胞分化：TRAP和F-actin染色显示，PSC干预显著增加破骨细胞数量及骨吸收功能，并上调破骨标志基因（NFATc1、c-Fos、TRAP、CathK）表达。
2. Nrf2/ROS轴的关键作用：PSC抑制Nrf2及其下游血红素加氧酶-1（HO-1）表达，导致ROS累积；Nrf2基因敲除（Nrf2^-/-）小鼠的骨破坏更严重，而SFN激活Nrf2可部分逆转PSC的促破骨效应。
3. MAPK通路激活：PSC通过抑制Nrf2增强ERK、JNK和p38磷酸化，进而促进NFATc1转录活性，驱动破骨细胞分化。
4. 动物模型验证：Nrf2^-/-感染小鼠的骨组织呈现更广泛的骨侵蚀和细胞活性，证实Nrf2缺失加剧E. granulosus介导的骨溶解。

结论与意义
该研究首次阐明E. granulosus通过抑制Nrf2-MAPK/ROS轴促进破骨细胞分化的分子机制，为骨包虫病的靶向治疗提供了新思路。靶向激活Nrf2或抑制MAPK通路可能成为缓解骨溶解的有效策略。未来研究可进一步验证Nrf2激动剂（如SFN）或MAPK抑制剂在动物模型中的治疗效果，推动临床转化。论文由刘雅清、李静等共同完成，发表于《Veterinary Research》，为包虫病研究领域的重要突破。