《Journal of Hematology & Oncology》：The R-RAS2 GTPase is a signaling hub in triple-negative breast cancer cell metabolism and metastatic behavior
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为探究 R-RAS2 在三阴性乳腺癌（TNBC）中的作用机制，研究人员通过对条件敲入小鼠进行 RNA 测序、构建细胞系等研究，发现 R-RAS2 可调控 TNBC 细胞代谢和转移行为。该研究为 TNBC 治疗提供了新的潜在靶点，意义重大。
在女性健康领域，乳腺癌是全球范围内女性最常被诊断出的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因，其中三阴性乳腺癌（TNBC）因其特殊的生物学特性，预后较差。TNBC 对激素和抗体治疗不敏感，患者 5 年生存率比激素受体阳性的乳腺癌患者低 8 - 16%。同时，尽管生育对乳腺癌有长期保护作用，但产后短期内患乳腺癌的风险会增加，且产后乳腺癌与 TNBC 的高发病率相关，其预后更差，转移风险更高。在这样的背景下，探究 TNBC 的发病机制和寻找有效的治疗靶点迫在眉睫。
来自西班牙多个研究机构的研究人员开展了关于 R-RAS2 在 TNBC 中作用的研究。他们发现，R-RAS2 与 TNBC 细胞的代谢、迁移、侵袭和转移密切相关，是 TNBC 恶性发展的核心驱动因素，有望成为 TNBC 治疗的新靶点。该研究成果发表在《Journal of Hematology & Oncology》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在动物模型构建方面，利用不同的 Cre 重组酶小鼠系，诱导 RRAS2 在特定组织中条件性过表达；通过 RNA 测序分析肿瘤样本和正常乳腺组织的基因表达和突变情况；运用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术敲除细胞系中的 RRAS2 基因，以及使用慢病毒载体构建 RRAS2 knockdown 细胞系；此外，还通过蛋白质组学分析、免疫共沉淀、Western blotting 等技术研究蛋白之间的相互作用和信号通路的变化。
研究结果如下：
- RRAS2 驱动的乳腺肿瘤中体细胞突变的模式：对 RRAS2 过表达小鼠的乳腺肿瘤进行 RNA 测序分析，发现大量体细胞突变，涉及 RAS 蛋白信号转导通路、PI3K - Akt 和 MAPK 信号通路等，还影响细胞与细胞外基质（ECM）的相互作用、肌动蛋白细胞骨架的调节以及 Wnt 信号通路。部分基因的突变在不同肿瘤中反复出现，暗示存在强烈的选择压力。
- RRAS2 对乳腺癌细胞肿瘤发生的依赖性：从 RRAS2 过表达小鼠的原发性肿瘤中建立了 CBM - MBC21 细胞系，该细胞系为三阴性乳腺癌细胞系。研究发现，RRAS2 表达降低会减缓 CBM - MBC21 细胞的增殖速度，抑制肿瘤在体内的生长。在多种人类乳腺癌细胞系中也得到类似结果，表明 RRAS2 对乳腺癌细胞的生长至关重要。
- R - RAS2 与多种膜受体的关联：通过蛋白质组学分析，鉴定出 245 种与 R - RAS2 相互作用的细胞表面相关蛋白，包括溶质转运蛋白、Wnt β - catenin 通路元件、细胞 - 细胞粘附或 ECM 相关蛋白等。通过免疫共沉淀和共聚焦显微镜验证了 R - RAS2 与 CD44、CD98hc/LAT1 等膜受体的相互作用。
- R - RAS2 对乳腺癌细胞代谢和 mTOR 通路的调控：R - RAS2 通过 CD98hc/CD98lc（LAT1）大中性氨基酸转运体介导信号传导，激活 mTORC1 通路。R - RAS2 缺失会降低线粒体的最大呼吸速率和备用呼吸能力，使细胞对葡萄糖的依赖性增强。
- R - RAS2 对肌动蛋白细胞骨架重排和细胞迁移的影响：R - RAS2 是 CD44 促进的细胞突起形成所必需的，涉及肌动蛋白细胞骨架的重排。R - RAS2 在膜脊处被激活，介导 PI3K/Akt 激活，促进乳腺癌细胞的迁移和转移。在体内实验中，RRAS2 knockdown 的细胞系形成转移灶的能力明显降低。
研究结论表明，R - RAS2 与多种血浆膜受体相关，影响 TNBC 细胞的增殖、代谢、迁移、ECM 相互作用和远端转移形成。它通过 CD98/LAT1 转运体介导 mTOR 激活，通过 CD44 促进肌动蛋白细胞骨架重排、细胞迁移、侵袭和转移。这一研究揭示了 R - RAS2 在 TNBC 中的关键作用，为 TNBC 的治疗提供了新的潜在靶点，有助于开发更有效的 TNBC 治疗策略，对改善 TNBC 患者的预后具有重要意义。同时，研究中发现的 R - RAS2 与 Wnt 通路等的潜在联系，也为后续进一步研究 TNBC 的发病机制提供了新的方向。
