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这篇综述聚焦于铁缺乏（ID）对大鼠发育中肾脏的影响，综合 17 项大鼠研究，发现 ID 会导致肾脏铁水平降低、肾小球发育异常、肾素 - 血管紧张素（RAAS）信号改变及高血压等。这为理解孕期缺铁影响胎儿肾脏发育提供了依据，对预防和治疗儿童相关疾病有重要意义。
### 铁元素的重要作用与缺铁现状
铁是生物体内不可或缺的微量元素，在从细胞代谢到机体复杂生理调节的诸多过程中，都扮演着至关重要的角色。在细胞层面，它参与细胞内氧气运输，是线粒体产生能量、核苷酸合成以及 DNA 维持稳定的关键辅助因子。于胎儿发育而言，铁对胎儿生长、器官形成以及维持基本生理功能同样意义重大。
然而，孕期缺铁（Iron Deficiency，ID）现象在全球范围内极为普遍，是最为常见的微量营养素缺乏症。这一问题在医疗资源相对匮乏的地区尤为突出，严重影响母婴健康。孕期缺铁不仅会给孕妇带来不良影响，还会致使新生儿铁储备不足，引发先天性缺铁，进而对新生儿的健康造成一系列潜在威胁。
疾病发育起源理论（DOHaD）与肾脏发育研究的重要性
疾病发育起源（Developmental Origins of Health and Disease，DOHaD）理论指出，孕期营养缺乏时胎儿发生的适应性变化，在出生后面临营养充足的环境时，可能转变为不良适应，增加成年后患慢性疾病的风险。
在肾脏发育方面，人类肾小球生成在妊娠约 35 周时结束，早于足月分娩。在此之后，肾小球数量只会减少，不会增加。新生儿重症监护病房（NICU）中的早产儿在出生后的 2 - 3 个月内，仍可能进行肾小球生成，在此期间，反复的生理或药物刺激都可能干扰这一过程。因此，深入研究营养因素对肾脏发育的影响，确定关键的发育窗口期，对于预防慢性肾脏疾病（CKD）和高血压等疾病意义重大。
尽管血管缺氧和胎儿整体营养限制对肾脏发育的影响已逐渐被认知，但缺铁作为一种潜在的影响因素，其在疾病发育起源框架下对肾脏发育的作用机制，仍未得到充分研究。
大鼠模型在研究先天性缺铁中的应用
由于直接研究人类先天性缺铁和胎儿肾脏发育存在诸多困难，大鼠模型成为了重要的研究工具。
大鼠先天性缺铁模型的构建相对便捷，通过给怀孕母鼠喂食不同程度缺铁的饮食，可实现胎儿缺铁。同时，大鼠的铁生理和营养建模比小鼠更易于操作，且大鼠在出生后仍有肾发生阶段，为研究缺铁对后期肾发生的影响提供了实验窗口。此外，大鼠的肾脏发育过程与人类有一定相似性，经历早期分支和弓状结构形成阶段，相比之下，小鼠与人类肾脏发育的相似阶段较少。
在研究中，通过 PubMed 和 Web of Science 数据库，检索过去 30 年中关于大鼠先天性 / 妊娠期缺铁或早期产后 / 哺乳期缺铁与肾脏发育的研究。检索词涵盖了 “大鼠”“缺铁”“贫血”“肾脏”“发育” 等多个相关词汇，最终筛选出 17 项符合标准的研究。这些研究采用了不同的大鼠品系、饮食铁方案和研究终点，为全面了解缺铁对大鼠肾脏发育的影响提供了丰富的数据。
大鼠先天性缺铁模型的形态学和红细胞生成变化
在大鼠先天性缺铁模型研究中，不同研究测量指标存在差异，为便于比较，将连续测量数据转化为与健康对照组相比的分类参数，如 “是 / 否”“更高 / 更低 / 相同” 等。
多数先天性缺铁模型研究中，新生大鼠体重和 / 或生长速率较低，这表明缺铁对大鼠生长发育产生了明显影响。在肾脏重量方面，部分模型的相对湿肾重量（mg/g 大鼠体重）与对照组相似，而有些则较轻或较重。较重的相对湿肾重量，结合肾小管和间质水肿的表现，可能暗示存在高滤过现象。
先天性缺铁的大鼠出生时通常伴有严重贫血的典型症状，这进一步支持了胎儿低氧血症的推测。部分研究还检测到肝脏生化指标或血浆中缺铁的证据，并且有两项研究发现，缺铁大鼠肾脏铁含量相对较低。
大鼠先天性缺铁的肾脏组织学变化
在肾脏组织学方面，部分先天性缺铁研究对固定标本进行了组织学检查，利用图像采集和定量软件对肾脏结构进行测量，甚至有研究采用了电子显微镜技术。
研究发现，先天性缺铁大鼠的肾小球相关指标存在多种变化。例如，部分研究观察到皮质肾小球密度降低，而有的则发现密度增加；总肾小球表面积和平均肾小球表面积在一些研究中减小；径向肾小球计数（RGC）世代数减少，且肾小球生成停止时间延迟，在正常情况下，大鼠肾小球生成在出生后（P）7 - 8 天停止，但先天性缺铁大鼠在 P7 - 8 后仍有残余肾小球生成，甚至在 P10 后还能观察到，不过这一现象需要借助肾单位祖细胞的分子标记进一步研究。
在致密斑方面，有研究发现先天性缺铁大鼠的致密斑细胞数量增多，而致密斑作为球旁器的一部分，对肾素分泌和血压调节起着关键作用。此外，多项研究报道先天性缺铁大鼠存在肾脏纤维化或缺氧诱导因子 1α（HIF - 1α）相关变化，HIF - 1α 是一种转录因子，可调节促纤维化的转化生长因子 - β（TGF - β），而肾脏纤维化往往是肾脏疾病进展的标志。
为更准确地比较不同研究中缺铁对肾脏发育的影响，需要开发一种标准化的半定量评分研究方法，用于评估肾脏微观形态，以便更好地与机制和分子研究相结合。
大鼠先天性缺铁的生理测量变化
在生理测量方面，多项大鼠先天性缺铁模型研究发现，成年大鼠收缩压（SBP）升高，部分研究表明这种现象在雄性大鼠中更为明显，且成年大鼠收缩压与肾小球禀赋呈负相关。虽然有研究在 P45 青春期时测量到收缩压较低，但这可能是因为测量时间过早，高血压尚未发展。此外，不同大鼠品系对缺铁导致高血压的反应可能存在差异，这可能与不同品系的 “守门基因” 不同有关，这些基因会影响发育编程。
比较大鼠先天性和产后缺铁模型的关键窗口及治疗意义
通过比较大鼠先天性和产后缺铁模型，可以发现二者在肾脏发育方面既有相似之处，也存在差异。
先天性缺铁模型中，饮食干预通常从胚胎早期开始，在妊娠中期导致母鼠缺铁性贫血，影响肾脏早期分支和弓状结构形成阶段；产后缺铁模型则一般从出生后第 4 天开始，主要影响肾小球成熟和肾小管伸长阶段。
从同一研究中心的模型比较来看，先天性缺铁模型的相对湿肾重量与对照组无差异，而产后缺铁模型的相对湿肾重量较重，这可能意味着产后缺铁模型中存在肾单位过度工作、组织缺氧、高滤过和 / 或炎症等情况。在肾脏铁含量方面，二者均较低，表明组织缺铁是影响肾脏微观发育的直接因素。先天性缺铁模型的肾小球较小，皮质深度较浅；产后缺铁模型的肾小球较大，皮质深度不变。此外，两种模型都存在径向肾小球计数降低和肾小球生成延长的现象，但延长肾小球生成是适应性过程还是会导致肾小球功能异常，仍有待进一步研究。
在致密斑细胞数量上，先天性缺铁模型较多，产后缺铁模型则无明显变化。两种模型均出现间质纤维化，但产后缺铁模型尚未研究纤维化与收缩压之间的关联。
明确缺铁影响肾脏发育和导致高血压的关键窗口期，以及这些窗口期对预防和治疗策略的反应，对于预防高血压及其并发症至关重要。未来研究应进一步探讨这些关键问题，为制定有效的干预措施提供依据。
缺铁与肾小球生成的分子机制研究进展与差距
在过去，多数将大鼠先天性缺铁与肾脏发育异常或高血压联系起来的研究发表时，缺铁影响肾小球生成的分子机制尚不清楚。但近年来，随着生理学研究的不断深入，人们对器官发生和肾小球生成的分子机制有了更深入的理解。
目前的研究工具，如基因小鼠模型、细胞信号传导分析、表观遗传学研究、转录组学和基因本体分析等，为探究缺铁对肾小球生成的影响提供了有力支持。研究发现，肾小球数量与高血压密切相关，低肾小球数量在人类和动物模型中都与高血压风险增加有关。
在分子通路方面，胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）和 WNT 系统之间的失衡可能控制着肾小球生成的停止，这一机制在缺铁背景下值得深入研究。缺铁还可能干扰肾小球生成所需的激素代谢，因为铁是运输活性激素或激活正常肾发生所需激素的关键辅助因子，如维生素 A / 视黄酸、维生素 D / 骨化三醇以及生长激素 / 胰岛素样生长因子 - 1（IGF - 1）及其结合蛋白等。已有研究表明，先天性缺铁会破坏肾发生过程中关键的视黄酸信号传导；先天性维生素 D 缺乏的大鼠模型显示肾小球较小但数量较多，且未成熟与成熟肾小球比例更高；胰岛素样生长因子 - 1 信号通路对肾发生有重要作用，而铁可调节该通路及其他参与肾发生的生长因子、激酶和转录因子。
虽然已有研究发现大鼠先天性缺铁后胎盘和整个胚胎的基因表达存在差异，但对肾小球生成相关基因的研究仍较少。此外，目前已有的研究虽揭示了缺铁与高血压之间的关联，但尚未明确二者之间的因果关系。在肾素 - 血管紧张素通路中，缺铁导致致密斑细胞数量增加和信号改变，与高血压风险相关；同时，缺铁还会引起肾脏纤维化和相关信号通路的改变。深入理解这些分子机制，对于明确缺铁影响肾脏发育和导致高血压的具体过程至关重要。
结论、长期影响及未来研究方向
综合已有的大鼠缺铁生理模型和分子机制研究，虽然不同研究在饮食缺铁模型的时间和持续时间上存在差异，且使用了多种大鼠品系，但在微观和生理层面的研究结果相对一致。先天性缺铁的成年大鼠后代，无论雌雄，收缩压均有所升高，不过雄性可能更为敏感。然而，由于部分研究仅纳入雄性大鼠或样本量有限，难以充分研究性别差异，未来还需进一步深入探讨。
随着对肾脏发育分子机制理解的不断深入，大鼠缺铁生理模型有望进一步揭示缺铁对肾小球禀赋调节、肾发生停止、致密斑细胞数量改变、肾素 - 血管紧张素信号传导以及肾脏纤维化的影响。通过调整模型中缺铁刺激的时间，可以确定关键的发育窗口期，为预防高血压和改善肾脏长期预后提供潜在的干预靶点。
尽管这些研究成果为理解孕期缺铁对胎儿肾脏发育的影响提供了重要线索，但目前的研究均基于动物模型，缺乏直接的临床应用价值。将这些基础研究成果转化为临床实践，仍面临诸多挑战，需要进一步开展临床研究，以验证相关结论在人类中的适用性，为预防和治疗儿童相关疾病提供切实可行的方案。
