FOXA1与miR-212-3p调控肝癌多柔比星耐药性的分子机制及临床意义

编辑推荐：肝癌多柔比星耐药性严重制约TACE疗效，埃及国家癌症研究所团队通过调控FOXA1/miR-212-3p轴，发现其通过影响EMT基因（SLUG/TWIST/CDH1）和凋亡通路（TP53/BCL2）介导耐药，逆转耐药细胞敏感性，为肝癌靶向治疗提供新策略。

　　

肝癌作为全球第六大高发癌症，其治疗面临严峻挑战，尤其是经动脉化疗栓塞术(TACE)中多柔比星(doxorubicin)耐药问题。埃及作为肝癌高发国家，ASR高达32.0/10万，但受限于医疗资源，TACE仍是主要治疗手段。然而约50%患者对含多柔比星的DEB-DOX治疗无反应，揭示耐药机制迫在眉睫。埃及国家癌症研究所的Ammar Elfiky团队在《Medical Oncology》发表研究，通过建立多柔比星耐药肝癌细胞系HepG2/Dox（耐药指数达16倍），发现FOXA1转录因子与miR-212-3p的异常表达是耐药关键驱动因素。

研究采用三大关键技术：1）SRB法构建耐药模型并测定IC₅₀；2）siRNA沉默FOXA1和miR-212-3p模拟物转染；3）qPCR检测EMT基因（CDH1/SLUG/TWIST）和凋亡基因（TP53/BCL2）表达，结合流式细胞术分析凋亡率。

结果部分显示：1）耐药特征：HepG2/Dox中FOXA1上调2倍、miR-212-3p下调33倍，ABC转运体ABCB1表达激增10倍，伴随EMT基因异常（SLUG↑33倍、TWIST↓50倍）；2）机制干预：FOXA1沉默使耐药细胞凋亡率提升4倍，逆转ABCB1表达（↓14倍），并显著改变EMT基因谱（TWIST↑248倍）；3）通路验证：miR-212-3p过表达通过抑制FOXA1，同步下调促凋亡因子TP53（↓5倍）和抗凋亡因子BCL2（↓3倍）。

讨论指出，该研究首次揭示FOXA1/miR-212-3p轴通过三重机制介导肝癌耐药：①调控ABC转运体增强药物外排；②通过SLUG-TWIST失衡驱动EMT进程；③影响线粒体凋亡通路。特别发现CDH1（E-cadherin）在耐药细胞中反常升高5倍，与经典EMT理论相悖，提示肝癌特异性转移机制。临床转化方面，靶向该通路可增强TACE疗效，尤其对埃及等医疗资源受限地区具有重要价值。研究局限性在于未验证其他HCC细胞系，未来需开展动物实验验证协同治疗效果。

这项研究为克服肝癌化疗耐药提供了新靶点，其创新性体现在：1）首次将FOXA1与肝癌多柔比星耐药直接关联；2）揭示miR-212-3p作为表观调控因子的治疗潜力；3）提出EMT基因动态平衡模型解释耐药细胞的可塑性。这些发现不仅对优化TACE方案具有指导意义，也为开发FOXA1抑制剂联合疗法奠定理论基础。