多组学与机器学习携手：精准解析肝癌分子亚型，助力临床诊疗新突破

《Hereditas》：Integrated multi-omics analysis and machine learning refine molecular subtypes and clinical outcome for hepatocellular carcinoma

肝癌（HCC）发病率和死亡率高，多数患者确诊时已晚期，治疗效果差。研究人员整合 HCC 患者多组学数据，构建基于机器学习的共识特征（CMLBS）模型。结果发现两种癌症亚型，低 CMLBS 患者临床结局好，CMLBS 还可辅助选择化疗药物，为 HCC 精准治疗提供参考。

　　肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）作为全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤，一直是医学领域的研究重点。它是原发性肝癌中最常见的类型，在全球癌症相关死亡原因中位列第三 。令人担忧的是，大部分 HCC 患者在确诊时已处于中晚期，错失了手术切除的最佳时机，导致治疗效果不佳，预后较差。尽管免疫治疗为晚期 HCC 患者带来了新的希望，但并非所有患者都能从中获益，而且免疫治疗调节免疫微环境、调控免疫反应和逃逸的分子机制尚未完全明晰。同时，现有的肝癌分子分型虽然为精准治疗提供了方向，但在准确分型、围手术期免疫应用的合理性、不同病因患者免疫治疗差异以及大规模临床试验数据等方面仍存在诸多挑战。因此，开发更精准的分子模型和针对特定分子亚型的新型药物迫在眉睫。

为了攻克这些难题，桂林医学院第二附属医院、桂林医学院药学院以及上海交通大学医学院苏州九龙医院的研究人员展开了深入研究。他们通过整合多组学数据和运用机器学习算法，对 HCC 进行分子分型和构建预后模型，相关研究成果发表在《Hereditas》杂志上。

研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先，从多个数据库收集 HCC 患者的多组学数据，包括来自癌症基因组图谱（TCGA）数据库的 TCGA - LIHC 队列、国际癌症基因组联盟（ICGC）数据库的 ICGC - LIRI 队列以及基因表达综合数据库（GEO）的多个队列等。接着，利用多种算法对数据进行处理，如通过 MOVICS 包进行基因特征选择，运用 10 种聚类算法进行聚类分析，结合 10 种机器学习算法构建 CMLBS 模型等。

在研究结果部分，主要有以下发现：

• 多组学整合分子亚型：通过评估 10 种聚类统计方法，确定将 HCC 患者分为两个癌症亚型（Cancer Subtypes，CSs）最为合适。这两个亚型在转录组（mRNA、lncRNA 和 miRNA）、表观基因组 DNA 甲基化和体细胞突变等方面呈现出不同的分子模式。其中，CS2 患者的总生存期（Overall Survival，OS）最佳，且在多个队列中得到验证。
• 肝癌亚型的分子特征：CS1 患者的估计评分和免疫评分较高，但基质评分和肿瘤纯度较低，免疫逃逸能力较强，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor，ICI）治疗效果可能有限；CS2 患者对常规化疗药物的疗效相对更好。
• 构建基于机器学习的预后特征：经差异表达分析筛选出 145 个预后相关基因（Prognosis - Related Genes，PRGs），利用机器学习计算框架开发了 101 个不同的预测模型。其中，StepCox [backward] 和 Enet [alpha=0.6]组合模型表现最佳，包含 11 个模块基因。高 CMLBS 患者的临床结局较差。
• CMLBS 模型评估：CMLBS 是 HCC 患者的独立危险因素，基于其构建的预后列线图预测准确性较高，临床获益优于单独使用 CMLBS。
• CMLBS 模型的临床相关性分析：CMLBS 与肿瘤进展相关，高 CMLBS 患者的肿瘤进展更晚期。高 CMLBS 患者在细胞周期、有丝分裂等相关通路显著富集；低 CMLBS 患者在代谢相关通路显著富集。
• CMLBS 模型与免疫微环境的关系：高 CMLBS 患者的多种免疫细胞浸润水平较高，更倾向于 “热肿瘤”；低 CMLBS 患者表现出免疫抑制环境，更倾向于 “冷肿瘤”。低 CMLBS 患者接受免疫治疗的效果更好，CMLBS 可与肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden，TMB）等指标共同预测 HCC 患者的生存预后。
• 免疫治疗反应的预测效能：低 CMLBS 患者接受免疫治疗后的预后更好，免疫检查点抑制剂在低 CMLBS 患者中的治疗效果更佳，且低 CMLBS 患者的 I 型和 II 型干扰素反应活性更高。
• 化疗敏感性预测：高 CMLBS 患者对部分化疗药物（如 Alpelisib、AZD7762 等）更敏感，对另一些药物（如 Axitinib、AZD6482 等）敏感性较低。部分模块基因的表达与化疗药物敏感性呈负相关。

研究结论表明，通过多组学共识聚类，研究人员发现了两种不同的 HCC 分子亚型，其预后存在显著差异，这有助于完善 HCC 的分子分类。同时，构建的 CMLBS 模型能够有效预测患者结局，与免疫治疗反应密切相关，有望成为 HCC 患者免疫治疗筛选的有力工具，并为化疗药物的选择提供参考，在 HCC 的临床管理中具有重要的实用价值。然而，该研究也存在一定的局限性，如研究结论主要依赖公共数据库的队列分析和计算模拟，可能存在平台差异导致的偏差；未与现有预后模型比较；CMLBS 模型的临床实用性需进一步大规模、多中心临床队列验证；相关基因与 HCC 发展的具体机制有待进一步实验研究。尽管如此，这项研究为肝癌的精准诊疗开辟了新的道路，为后续研究奠定了坚实的基础，有望推动肝癌治疗领域的进一步发展。**<