2′- 岩藻糖基乳糖（2′-FL）对小鼠认知影响的探秘：肠道菌群与 5 - 羟色氨酸的关键作用

《Microbiome》：Cognitive and behavioral benefits of 2′-fucosyllactose in growing mice: the roles of 5-hydroxytryptophan and gut microbiota

为探究 2′- 岩藻糖基乳糖（2′-FL）影响小鼠认知的机制，研究人员开展了相关研究。结果发现，长期补充 2′-FL 可促进小鼠认知发展、改变肠道菌群组成并提升大脑 5 - 羟色氨酸（5-HTP）和 5 - 羟色胺（5-HT）水平。该研究揭示了 2′-FL 促进认知的潜在机制，意义重大。

　　在生命科学的奇妙世界里，母乳喂养一直被视为新生儿成长的 “黄金法则”。母乳中富含多种生物活性化合物，对婴儿的免疫力、生长发育意义非凡，尤其在认知发展方面，母乳喂养的优势明显，比如能提升孩子的智商分数、降低行为障碍风险。可究竟是母乳中的哪些 “神秘成分” 在发挥作用呢？这就如同隐藏在迷雾中的谜题，吸引着众多科研人员去探索。

在母乳的众多成分中，人类母乳寡糖（HMOs）逐渐成为研究热点，其中 2′- 岩藻糖基乳糖（2′-FL）含量丰富，约占总 HMO 的 30% 。以往研究表明，2′-FL 对婴儿发育和认知有积极影响，能抑制微生物黏附、调节肠道菌群等，但它究竟如何通过肠道 - 大脑轴影响脑神经发育，一直是个未解之谜。肠道菌群在调节宿主生理过程中扮演着重要角色，与大脑认知也有着千丝万缕的联系，血清素（5-HT，一种与大脑认知密切相关的单胺神经递质）的合成更是与肠道菌群紧密相连。基于此，南昌大学的研究人员开展了一项意义重大的研究，试图揭开 2′-FL 影响认知的神秘面纱，该研究成果发表在《Microbiome》杂志上。

研究人员为深入探究 2′-FL 对小鼠认知的影响机制，采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，选用 C57BL/6 J 雄性小鼠，将其分为不同实验组进行长期和短期的 2′-FL 补充实验，同时设置对照组。通过行为学测试，如 Morris 水迷宫测试（MWM）、Y 迷宫测试和新物体识别测试（NOR），评估小鼠的认知功能；运用 16S rRNA 基因测序技术分析小鼠肠道微生物群落的多样性和组成变化；利用 RNA 测序（RNA-seq）探究海马体组织的基因表达差异；借助体外发酵实验、ELISA 等方法研究 2′-FL 对 5-HT 合成途径中关键酶的影响 。

研究结果如下：

1. 长期补充 2′-FL 促进小鼠认知发展：通过 MWM、Y 迷宫和 NOR 测试发现，长期补充 2′-FL 的小鼠在空间探索、记忆以及物体识别等认知功能上表现更优。例如，在 MWM 测试中，2′-FL 组小鼠的逃避潜伏期缩短，在目标象限的停留时间和游动距离增加；在 Y 迷宫测试中，其新臂探索指数升高；在 NOR 测试中，新物体识别指数显著上升 。
2. 长期补充 2′-FL 改变小鼠肠道菌群组成：16S rRNA 基因测序显示，2′-FL 显著增加了小鼠肠道微生物的 α- 多样性，改变了肠道菌群的组成。在不同分类水平上，2′-FL 使拟杆菌门（Bacteroidetes）的相对丰度增加，厚壁菌门（Firmicutes）和放线菌门（Actinobacteria）的相对丰度降低；在属水平上，乳酸杆菌属（Lactobacillus）、普雷沃氏菌属（Prevotella）等的相对丰度增加 。此外，通过 PICRUSt 预测发现，2′-FL 影响了微生物的多种功能，如增加了胺和多胺生物合成等功能，降低了胺和多胺降解等功能 。
3. 长期补充 2′-FL 增加小鼠大脑 5-HTP 和 5-HT 水平：研究发现，2′-FL 能显著提高小鼠海马体中 5-HT 和 5-HTP 的水平，同时在血清、粪便和结肠组织中，5-HT 和 5-HTP 的水平也发生了相应变化。这表明 2′-FL 可能通过影响外周 5-HT 合成途径，为大脑 5-HT 的合成提供新的来源 。
4. 抗生素消除肠道菌群后，2′-FL 对小鼠认知和大脑 5-HT 水平的促进作用消失：使用口服抗生素鸡尾酒消除肠道菌群后，2′-FL 对小鼠认知发展的促进作用以及对大脑 5-HT 和 5-HTP 水平的提升作用均消失。这充分说明肠道菌群在 2′-FL 促进小鼠认知功能的过程中起着至关重要的介导作用 。
5. 2′-FL 可能通过调节肠道菌群中 5-HT 合成途径关键酶来增加 5-HTP 水平：体外发酵实验表明，2′-FL 能显著增加肠道菌群中 5-HTP 的水平，同时降低 5-HT 的水平。进一步研究发现，2′-FL 可提高色氨酸羟化酶（TPH）的水平和活性，抑制 5 - 羟色氨酸脱羧酶（5-HTPDC）的活性。此外，分子对接模拟显示，2′-FL 能与 TPH 和 5-HTPDC 稳定结合，这表明 2′-FL 可能通过与这两种酶相互作用影响 5-HT 的合成途径 。
6. 乳酸杆菌（L. vaginalis）可能是 2′-FL 促进肠道菌群合成 5-HTP 的重要细菌：体外实验发现，2′-FL 能调节 L. vaginalis 的 5-HT 合成途径，使其 5-HTP 水平显著增加，5-HT 水平降低，这表明 L. vaginalis 在 2′-FL 诱导的 5-HTP 增加过程中发挥着重要作用 。
7. 肠道微生物代谢产物（SCFAs）可能介导 2′-FL 促进肠道细胞合成 5-HTP：2′-FL 干预显著增加了结肠内容物中短链脂肪酸（SCFAs）的浓度，同时提高了小鼠结肠组织中 Tph1 mRNA 和蛋白质的水平。在体外肠内分泌细胞模型中，SCFAs 能显著上调 Tph1 基因的表达，这表明 SCFAs 可能是 2′-FL 增加外周 5-HTP 水平的重要介质 。
8. 短期补充 2′-FL 先改变肠道菌群，后影响行为认知：7 天的短期补充实验发现，虽然短期补充 2′-FL 未改变小鼠的认知行为，但已显著改变了肠道微生物的特征，如增加了拟杆菌门的相对丰度，降低了厚壁菌门的相对丰度。这表明 2′-FL 对肠道菌群的影响先于对认知功能的影响，进一步支持了肠道菌群是 2′-FL 认知增强作用的关键介导因素这一观点 。

综合研究结论和讨论部分，该研究具有重要意义。首次为 2′-FL 促进小鼠认知的作用机制提供了初步证据，表明其可能通过调节肠道菌群和增加大脑 5-HT 水平来促进认知发展。这一发现不仅加深了人们对 2′-FL 功能的理解，也为改善婴幼儿认知发展提供了新的思路和潜在干预靶点。然而，研究也存在一定局限性，如小鼠模型与人类的差异、单一小鼠品系的使用等。未来研究可通过构建更接近人类的模型，在多品系小鼠中验证结果，进一步深入探究 2′-FL 对肠道菌群和认知功能的影响机制，为将相关研究成果应用于人类健康领域奠定更坚实的基础。