综述：靶向 α 发射体疗法在胃肠胰神经内分泌肿瘤中的临床应用

这篇综述聚焦胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）。阐述了传统疗法困境，介绍靶向放射性核素疗法（TRT）优势，着重探讨肽受体放射性核素疗法（PRRT）中 α 发射体疗法在 GEP-NENs 治疗中的临床应用、策略及局限，为临床治疗提供新思路。

　　

胃肠胰神经内分泌肿瘤概述

胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）是神经内分泌肿瘤（NENs）最常见的原发部位。在过去 30 年，其全球患病率和发病率不断上升，日本每年调整后的发病率为每 10 万人中有 3.53 例。GEP-NENs 可细分为两类，即胃肠道管腔的 NENs（主要是胃，占 19.7%；直肠，占 12.7% ）和胰腺 NEN（pNEN，占 33.5%）。

GEP-NENs 的细胞膜上生长抑素受体（SSTRs）过表达且广泛分布，其中主要是 SSTR2，这使其成为有效的治疗靶点。生长抑素类似物（SSA）疗法，如奥曲肽或兰瑞肽，是中肠神经内分泌肿瘤（NETs）的一线治疗选择。基于奥曲肽（PROMID 研究）和 CLARINET 研究结果，SSA 疗法能显著延长无进展生存期（PFS），延缓肿瘤进展。但在长期监测中，SSA 疗法存在困境，如缺乏预测模型和预防措施，难以控制复发和进展，尤其是对于分化差、晚期和生长迅速的 GEP-NETs 患者。此外，患者重复接受治疗时可能对 SSA 产生耐药性，且耐药机制尚不明确。

β 粒子或 α 粒子为基础的 PRRT 在 GEP-NENs 患者中的应用

1. β 粒子的 PRRT 在 GEP-NENs 患者中的临床应用：对于 GEP-NENs 患者，手术并非总是可行，因为 50 - 60% 的患者在确诊时已出现转移性疾病。对于局部晚期不可切除或转移性 NETs 患者，治疗目标应聚焦于控制肿瘤生长和缓解症状。2010 年，欧洲肿瘤内科学会明确将 PRRT 列为 GEP-NENs 的治疗选择，美国临床肿瘤学会指南推荐 PRRT 作为转移性 G1/G2 级肠道 NETs（SSTR 表达阳性）的二线治疗方案。该疗法在患者对化疗耐药或对 SSA 复发时尤为有价值，能显著延长 PFS 和总生存期（OS），且安全性良好。目前，PRRT 中最广泛使用的 β 粒子同位素是半衰期为 6.7 天的177Lu 。

NETTER-1（2012 - 2016，n=229 ）和 NETTER-2（2020 - 2022，n=226 ）这两项跨国随机 III 期试验，对比了177Lu -DOTATATE 治疗与高剂量奥曲肽长效缓释剂（LAR）治疗晚期 GEP-NETs 的临床结果。结果显示，虽然177Lu -DOTATATE 治疗与高剂量长效奥曲肽相比，中位 OS 无显著改善（48.0 个月对 36.3 个月，双侧p=0.30 ），但在 NETTER-1 中 PFS 显著延长（65.2% 对 10.8%）。基于此，2017 年欧洲药品管理局（EMA）和 2018 年美国食品药品监督管理局（FDA）批准177Lu用于治疗 SSTR 阳性的 GEP-NETs。在 NETTER-2 中，177Lu -DOTATATE 联合奥曲肽 LAR 显著延长了中位 PFS（延长 14.3 个月，p<0.0001 ），表明177Lu -DOTATATE 应被视为 2 或 3 级晚期 GEP-NETs 患者的一线治疗方案。

在日本，由于放射性药物的复杂法规，PRRT 在欧洲取得有前景的数据后，经过近 10 年才获得日本政府批准使用。在 2021 年177Lu -DOTATATE（Lutathera）纳入保险之前，有 PRRT 适应证的日本 NET 患者需转诊至欧洲接受治疗，且日本放射性药物的复杂法规问题至今仍未解决。2. β 粒子的 PRRT 的局限性：尽管 Kim 等人的荟萃分析表明 PRRT 可实现平均 82% 的疾病控制率，且安全性可接受，但 β 粒子的 PRRT 仍存在两个主要挑战，与化疗或 SSA 等先前治疗策略类似，即对治疗缺乏反应和治疗后复发。根据实体瘤反应评价标准（RECIST），其反应率仅为 18 - 44%，根据西南肿瘤学组（SWOG）标准，反应率为 7 - 37%，且单独使用时很少完全缓解。原因之一可能是缺氧的癌组织对 β 发射体有抗性。不幸的是，只有 26 - 55% 的患者使用177Lu -DOTATATE 治疗可实现疾病稳定，18 - 32% 的患者对治疗不可避免地耐药。更多数据显示，实现疾病稳定的患者在开始 PRRT 后 2 - 3 年内必然复发 。此外，如果 SSTR 表达阴性，PRRT 对患者无效，患者总生存率较低，这与患者的高增殖指数（Ki67 > 20% 或 G3）、SSTR 表达频率较低和罕见的激素综合征产生等特征有关。一些研究还表明，大病灶、高肝肿瘤负荷、氟脱氧葡萄糖亲和力和高 Ki - 67 等是 PRRT 疗效的负性预测因素 。

β 粒子的固有特性也带来限制。由于其射程较长，微小疾病，包括微转移或手术减瘤后的残留肿瘤组织，对 β 粒子治疗反应不佳。低 LET 放疗治疗微小疾病的成功报道有限。此外，较长的穿透范围增加了对非靶组织（主要是肾脏和骨髓）的损伤风险，对副作用有显著影响。幸运的是，肾毒性主要与90Y 治疗相关，177Lu 治疗罕见。临床实践中，短暂的血液毒性更常见，尤其是血小板减少，通常在治疗周期后 4 - 6 周出现，且很快恢复。2% 的患者会发生长期骨髓增生异常或白血病。3. α 粒子的 PRRT 在 GEP-NENs 患者中的临床应用

• α 粒子的 PRRT 的疗效：与 β 粒子相比，α 粒子具有更高的能量和更短的穿透范围。基于 SSTR 的靶向 α 疗法（TAT）在 GEP-NENs 患者中的临床经验显示出非常有前景的结果，即使是对 β 粒子标记的 PRRT 治疗耐药或难治的患者。α 粒子疗法的最佳应用场景可能是微转移、早期复发阶段，或手术治疗或诱导治疗后观察到的微小疾病阶段，旨在根除残留肿瘤细胞，是 β 粒子疗法的重要补充。目前，常用的 α 发射体，包括225Ac -DOTATATE、213Bi -DOTATOC 和212Pb -octreotate，已被用于 GEP-NENs 的治疗研究。已有六项针对 GEP-NENs 患者接受 TAT 治疗的临床研究。首个针对 7 例对90Y/177Lu -DOTATOC 治疗耐药的进展性晚期神经内分泌肝转移患者的人体研究表明，使用治疗有效剂量的213Bi -DOTATOC 可产生持久反应。近期早期临床研究显示，225Ac -DOTATATE 和212Pb -DOTAM - (Tyr3)-octreotate（DOTAMTATE）治疗转移性 NETs 有前景，即使是对177Lu -DOTATATE 治疗无反应的患者。
• 提高 TAT 疗效的策略：随着高亲和力靶分子和新型螯合剂的发展，放射性核素疗法的应用范围显著扩大，新型螯合剂可在体内提供热力学稳定的复合物。理想的放射性核素标记方法应可靠、安全、高效，且对纳米载体的原始特性影响最小。选择最终方法时，需考虑放射性核素的半衰期与化学活性的兼容性、纳米材料的特性以及标记过程的反应条件和时间要求。

对于 SSTR 表达阳性的 GEP-NENs 患者，有多种提高 TAT 疗效的策略。当检测到 SSTR 阳性时，改变放射性核素本身的性质、与 SSA 或化疗联合治疗，以及将激动剂改为拮抗剂，可能会提高临床疗效。当 SSTR 检测为阴性时，基于 SSTR 的 α 发射体 PRRT 不再适用于 GEP-NENs，需进一步研究新的治疗靶点。4. 载体技术的发展：使用 α 发射放射性核素的一个主要障碍是其可用性有限，载体技术可改善这一问题。优化载体技术的设计和使用，可实现放射性核素的靶向递送，增强组织修复，降低药物毒性。将 α 发射放射性核素与靶向抗辐射蛋白的小分子药物或生物大分子结合尤其有效。常见的靶向分子包括单克隆抗体、小分子化合物、肽和纳米抗体。

单克隆抗体对肿瘤细胞表达的抗原具有高度选择性，导致肿瘤摄取高，健康组织积累低。然而，标记 α 发射体的单克隆抗体由于分子量大，药代动力学往往不理想。尽管正在进行临床试验的候选药物数量不断增加，但在其开发和应用中仍存在挑战，包括靶向不足、非靶放射性核素摄取高和靶与非靶比率低。医用放射性核素受到严格的能量要求、穿透性和半衰期的限制，其生物相容性和体内稳定性需进一步研究。

小分子化合物和放射性标记肽具有多种优势，包括易于放射性标记、化学合成简单、从循环中快速清除、快速穿透、组织分布广泛和免疫原性低。多种试剂可作为 α 发射放射性核素的特异性探针和载体，如 P 物质、抗前列腺特异性膜抗原（PSMA）小分子抗体和间氨基苄胍（MABG）。由于 α 粒子路径短，对细胞损伤小，穿透性较高的小分子可能在肿瘤治疗中具有很大优势。此外，它们通常比单克隆抗体具有更好的肿瘤穿透性和更快的清除速度。基于肽受体的 TAT，使用标记的225Ac 和213Bi ，结合快速扩散、低分子量的肽，如 DOTATOC（DOTA 偶联的 Tyr3 - 奥曲肽）、DOTATATE（1,4,7,10 - 四氮杂环十二烷 - 1,4,7,10 - 四乙酸偶联的 Tyr3 - 奥曲肽）和 P 物质作为载体，是一种有前景的策略，预计在未来临床应用中将发挥越来越重要的作用。但基于小肽的靶向放射性核素疗法（TRT）在肿瘤中的停留时间短，可能会降低靶向效果，其能否广泛应用于其他实体恶性肿瘤，以及肽修饰策略（如双特异性结合基序和稳定技术以提高结合亲和力和体内稳定性）能否进一步增强 TRT 疗效仍有待研究。

纳米抗体与传统单克隆抗体相比具有多种优势，如能有效穿透肿瘤且稳定性高、尺寸小，可轻松穿过血脑屏障，便于识别和结合隐藏的微小放射性核素、亲和力和特异性高，结构简单、免疫原性低，从血液和肾脏快速清除。这些特性使纳米抗体成为 TAT 的有前景的候选者。α 发射放射性核素的保留和限制并不总是取决于纳米颗粒系统的大小，重要的是嵌入纳米颗粒的 α 发射体尺寸在 50 - 150nm 范围内，以便更有效地穿透肿瘤血管。负载 α 发射体并被限制层包围的无机核心纳米颗粒似乎是最有效的替代方案，但需要进一步研究确定限制层的合适厚度。5. 螯合剂：新型螯合剂在 TAT 疗效中起重要作用，可在体内为 α 发射体提供热力学稳定的复合物。然而，由于相对缺乏最佳螯合剂，α 发射体的效果受到限制。此外，并非所有放射性核素都适合螯合，如223Ra 和211At 的衰变产物 。目前，临床应用中常用两种提高螯合剂稳定性的方法，包括双功能螯合剂（BFCAs）和大环配体。BFCAs，如 DOTA、DOTATATE 和 DOTATOC，可作为放射性药物的组成部分，在放射性金属与载体分子之间建立稳定连接，具有高热力学和出色的体内稳定性，目前用于 TAT 治疗 NETs。此外，大环配体 macropa 对225Ac 放射性金属的标记特性优于其他配体 。同样，macropa 作为223Ra2+ 治疗性放射性金属的有效螯合剂也有前景 。最近关于与212Bi 偶联的新型螯合剂的进展，也可提高靶向配体（称为 Pb - Specific - Chelator 或 PSC）的治疗指数 。使用芳基硼酸 / 酯进行有效的211At 标记以及对硼笼试剂的探索，可提高稳定性和分布 。但体内螯合合适螯合剂和螯合化学以螯合该元素的问题仍有待解决，因为目前研究的放射性标记方法都未被证明能有效形成所需复合物。

H4noneunpaX 是一种新开发的螯合配体，具有不寻常的对置悬挂供体基团排列，在涉及225Ac/155Tb 或177Lu/155Tb 的诊疗应用中显示出巨大潜力。6. 联合治疗：TAT 的临床应用随着各种放射性核素和联合治疗的发展而不断扩大，联合治疗包括化疗、DNA 损伤修复抑制剂、联合同位素和手术等多种临床场景。在分子靶向药物出现之前，对于高肿瘤负荷或 6 - 12 个月内显示出显著肿瘤进展的 G1 或 G2 级 NENs，以及 G3 级 NENs，临床实践中推荐全身化疗，但小肠 NENs 患者的反应率最高仅为 30 - 40%，凸显了这些治疗的局限性。

随着分子靶向治疗的发展，TRT 与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的联合治疗在未来治疗中显示出有前景的优势。mTOR 通路参与 NETs 的生长和 DNA 损伤，已被证明是晚期 GEP-NENs 患者的有效靶点。依维莫司已被 FDA 和欧洲药品管理局批准用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）、与结节性硬化症（TSC）相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）、胰腺神经内分泌肿瘤（PNET） 。RADIANT 试验结果表明，与安慰剂相比，晚期 G1 或 G2 级胰腺和肠道 NENs 患者使用依维莫司可显著延长 PFS，表明其在不同 NENs 中的抗增殖作用 。其他 DNA 损伤修复抑制剂，如聚 ADP - 核糖聚合酶（PARP）抑制剂、核糖核苷酸还原酶（RNR）抑制剂，与 TAT 联合使用时，也在一定程度上增强了抗肿瘤效果。

对于晚期 NENs 患者，手术干预对部分患者有益，但研究显示根治性手术后复发风险显著。一项对 615 例小肠神经内分泌肿瘤（SiNET）患者的单中心研究证实了这一风险 。另一项对 441 例患者（224 例 PNET 和 217 例 SiNET）的研究发现，约 30% 的 NETs 患者在根治性手术后 5 年内复发 。与 TAT 联合可能是控制复发率的有效方法。此外，一项小型非对照研究报道，177Lu -DOTATATE 可使 57 例不可切除的原发性 GEP-NETs 中的 15 例（26.3%）转变为可切除状态 。

此外，对于肿瘤大小各异、受体分布不均匀的患者，可考虑联合使用同位素，尤其是177Lu 和90Y 。7. 放射性标记的 SSTR2 拮抗剂：与激动剂相比，拮抗剂肽正越来越多地被开发，可能具有更优越的生物学特性，使其成为 PRRT 的合适候选者。Baum 等人发现，177Lu -DOTA - LM3（SSTR 拮抗剂）比177Lu -DOTATOC（SSTR 激动剂）具有更高的摄取率和更长的有效半衰期 。这种拮抗剂在治疗晚期转移性 NENs 中更有效，尤其是对 SSTR 激动剂结合低或无结合的患者。所有患者对该疗法耐受性良好，无严重急性不良反应。8. 新靶点的探索：对于 SSTR 表达低或无表达，但其他类型受体（如 CCK2 受体、GIPR）表达阳性的 GEP-NENs 患者，这些受体正作为有效治疗的新靶点受到关注。最近在小鼠模型中的数据表明，一种新设计的 PET 放射性配体[68Ga] Ga - C803 - GIP 对 GIPR 具有结合特性和特异性，暗示其在未来有前景的应用。9. TAT 目前的局限性

• 剂量测定：任何靶向治疗的优化目标都是在将毒性风险控制在可接受水平的同时，最大化抗肿瘤疗效。由于 α 粒子的相对生物效应（RBE）高，许多 TAT 的放射性药物分布不均匀