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这篇综述聚焦碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）感染的治疗难题，介绍了美罗培南 - 瓦博巴坦（MVB）这一新兴治疗方案。通过回顾 TANGO 试验、观察性研究及病例报告，探讨其疗效与安全性，为临床治疗提供参考依据。
碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）的挑战
在耐药细菌的 “战场” 上，CRE 是令临床医生们头疼不已的 “劲敌”。CRE 是指对至少一种碳青霉烯类抗生素体外耐药的肠杆菌科细菌，多数情况下会产生碳青霉烯酶。碳青霉烯类曾是抗菌的 “最后防线”，但 CRE 对它产生耐药后，可选择的抗生素范围大幅缩小。
全球范围内，CRE 的分布存在显著的地域差异。KPC 酶在美国广泛传播，是 CRE 中最常见的碳青霉烯酶，其在全球多地也成为优势酶。而且，KPC 酶具有很强的适应性，随着头孢他啶 - 阿维巴坦（CAZ-AVI）在临床的应用，出现了许多变异体，影响了 CAZ-AVI 的疗效。目前，CRE 感染大多与医疗保健相关，社区传播也日益增多，感染患者的预后通常较差，治疗选择有限，传统的治疗药物如氨基糖苷类、多粘菌素、替加环素等存在疗效有限、耐药性增加和毒性等问题。
美罗培南 - 瓦博巴坦（MVB）的 “作战武器”
MVB 是针对耐药菌研发的 “秘密武器”，它由美罗培南和瓦博巴坦组成。美罗培南是大家熟知的碳青霉烯类抗生素，能与青霉素结合蛋白（PBP）结合，阻止细菌细胞壁的合成。瓦博巴坦则是一种新型 β - 内酰胺酶抑制剂，基于环状硼酸药效基团，对丝氨酸 β - 内酰胺酶，尤其是 KPC 酶有很强的抑制作用，可恢复美罗培南对产生 A 类丝氨酸碳青霉烯酶菌株的活性，还能使美罗培南采用更高剂量（2g）并延长输注时间，优化药物在最低抑菌浓度（MIC）以上的时间。不过，MVB 对产生 B 类金属 β - 内酰胺酶（如 NDM、VIM、IMP）和 D 类（OXA - 48 样）碳青霉烯酶的菌株没有活性，但与氨曲南联合使用时，对产金属 β - 内酰胺酶的肠杆菌科细菌有体外活性。
MVB 的临床试验 “战绩”
- TANGO - I 试验：TANGO - I 试验是一项多中心、双盲、随机、非劣效性研究，比较了 MVB 与哌拉西林 - 他唑巴坦（TZP）治疗复杂性尿路感染（cUTI）的效果。结果显示，在静脉治疗结束时，MVB 组的总体成功率为 98.4%（189/192），TZP 组为 94%（171/182）；在治愈测试时的微生物清除率方面，MVB 组为 66.7%（128/192），TZP 组为 55.7%（105/182）。MVB 达到了非劣效性标准，但该试验中 CRE 感染病例较少，不利于评估瓦博巴坦对 MVB 疗效的贡献。
- TANGO - II 试验：TANGO - II 试验专门研究了 MVB 治疗 CRE 感染的效果，这是一项多中心、随机、开放标签试验，比较了 MVB 单药治疗与最佳可用疗法（BAT，包括多粘菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类、替加环素或 CAZ-AVI 单药治疗）在确诊或疑似 CRE 感染患者中的临床成功率。结果显示，MVB 组的临床治愈率为 65.6%（21/32），BAT 组为 33.3%（5/15）；微生物学治愈率方面，MVB 组为 65.6%（21/32），BAT 组为 60%（6/15）；28 天死亡率，MVB 组为 15.6%，BAT 组为 33.3% 。在事后分析中，对于未发生过抗菌药物治疗失败的患者，MVB 的临床治愈率比 BAT 组绝对增加 42.9%，死亡率降低 29% 。不过，TANGO - II 试验也存在样本量小等局限性。
观察性临床研究 “发现”
多项观察性临床研究对 MVB 治疗 CRE 感染的效果进行了探究：
- Shields 等人的研究：对 20 例 CRE 感染患者进行前瞻性观察研究，患者接受 MVB 治疗超过 48 小时，30 天临床成功率为 65%（13/20），30 天生存率为 90%（18/20） ，仅 1 例患者出现严重不良事件（嗜酸性粒细胞增多）。
- Ackley 等人的研究：进行多中心回顾性队列研究，131 例 CRE 感染患者分别接受 CAZ - AVI 或 MVB 治疗至少 72 小时，MVB 组的临床成功率为 69.2%，高于 CAZ - AVI 组的 61.9%，两组的 30 天和 90 天死亡率、住院和 ICU 住院时间相似，MVB 组的复发感染中未出现耐药，而 CAZ - AVI 组有 20%（3/15）出现耐药。
- Tumbarello 等人的研究：对 37 例主要由 KPC - K. pneumoniae 引起的血流或下呼吸道感染患者进行队列研究，患者接受 MVB 治疗至少 72 小时，临床治愈率为 75%（28/37） ，院内死亡率为 24.3%。
- Alosaimy 等人的研究：多中心回顾性队列研究纳入 126 例 CRE 感染患者，主要感染类型包括下呼吸道感染、腹腔感染和尿路感染等，患者接受 MVB 治疗至少 72 小时，30 天死亡率为 18.3%，复发率为 11.9% ，早期（48 小时内）开始使用 MVB 与更好的预后相关。
- Zhang 等人的研究：回顾性病例系列研究了 15 例 CRE 感染患者，接受 MVB 治疗至少 48 小时，临床有效率为 60.0%（9/15） ，未记录到药物相关不良反应。
- Tiseo 等人的研究：前瞻性观察研究了 104 例 CRE 感染患者，接受 MVB 治疗至少 48 小时，总体临床成功率为 77%，30 天死亡率为 15.4%，在 KPC - 产生的 K. pneumoniae 感染患者中，临床成功率为 82%，30 天死亡率为 12% 。
- Tumbarello 等人的另一项研究：回顾性分析 342 例 KPC - K. pneumoniae 感染患者接受 MVB 治疗至少 24 小时的数据，30 天死亡率为 31.6% ，多数感染（62%）采用 MVB 单药治疗，早期给药有益，部分菌株对 CAZ - AVI 耐药。
病例系列 / 病例报告 “故事”
除了上述研究，还有许多病例系列和病例报告展示了 MVB 在不同情况下的治疗效果：
- Belati 等人的病例：3 例因 CAZ - AVI 耐药的 K. pneumoniae 引起血流感染的患者，采用 MVB 和氨曲南联合治疗，对于 NDM - K. pneumoniae 感染的 2 例患者，1 例因并发症死亡，1 例继续联合治疗，该联合治疗策略在严重 CAZ - AVI 耐药的 K. pneumoniae 感染且无法进行碳青霉烯酶基因分型时可能有效。
- Alataby 报告的病例：1 例患有 COVID - 19、病态肥胖且有多种合并症的患者，发生 KPC 和念珠菌血流感染，经 MVB 和米卡芬净治疗后康复出院。
- 肝移植患者的病例：1 例肝移植受者出现肝动脉血栓形成、移植物衰竭、膈下脓肿和 KPC - 产生的 K. pneumoniae 菌血症，对 CAZ - AVI 耐药，多种联合治疗失败后，经 MVB 治疗感染得到控制，实现再次移植。
- 其他病例：包括血管移植物感染、败血症性血栓形成、脑室炎等病例，都显示出 MVB 在治疗 CRE 感染方面的有效性，部分病例还通过联合其他药物提高了治疗效果。此外，还有儿科病例报告显示 MVB 在儿童患者中也有一定的疗效和安全性。
MVB 的综合评价与展望
MVB 在治疗 CRE 感染方面展现出了一定的潜力。回顾性分析中，其总体临床成功率在 60% - 75% 之间 ，对 KPC - 产生的 CRE 菌株感染有较好的疗效，部分研究还显示对其他革兰氏阴性菌感染也有积极效果，且早期治疗与更好的预后相关。在安全性方面，MVB 在临床试验、回顾性研究和病例系列 / 报告中都表现出良好的耐受性，没有明显的安全问题。
与 CAZ - AVI 相比，虽然目前在选择治疗 CRE 感染的药物时，两者之间的证据还比较缺乏，但 MVB 在一些方面似乎更具优势。例如，治疗过程中产生耐药菌株的情况在 CAZ - AVI 治疗时更为常见，而且体外研究表明，在产生 KPC - 2 突变的菌株中，瓦博巴坦的活性受影响程度比阿维巴坦小。
不过，目前关于 MVB 治疗 CRE 感染的临床数据主要还是来自 TANGO 试验等，还需要更多大规模的临床研究来进一步明确其长期疗效和安全性。在使用 MVB 时，也要谨慎合理，以减少抗菌药物耐药性的产生，让这一 “武器” 在对抗 CRE 感染的战斗中发挥更大的作用。
