PTBP2：肝细胞癌的关键致癌基因及潜在诊疗新靶点

《Discover Oncology》：Analysis and identification of PTBP2 as an oncogene in hepatocellular carcinoma

肝细胞癌（HCC）预后差，全球 5 年生存率低于 15% 。为寻找新的肿瘤生物标志物，研究人员开展 PTBP2 与 HCC 相关性研究。结果显示 PTBP2 在 HCC 组织中高表达，与患者低生存率相关，是潜在预后因子。该研究为 HCC 诊疗提供新思路。

　　肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是全球范围内常见且致命的恶性肿瘤之一。近年来，其发病率呈上升趋势，严重威胁人类健康。据世界卫生组织数据，2022 年全球约有 87 万新发病例和 76 万死亡病例。当前，HCC 的治疗手段多样，包括手术切除、肝移植、局部区域治疗以及全身治疗如免疫检查点抑制剂和靶向药物治疗等。然而，许多患者对现有疗法存在耐药性，这主要归因于 HCC 肿瘤复杂的基因和表观遗传改变，例如抗凋亡通路的上调、肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）信号的改变以及癌症干细胞的存在，这些因素导致治疗失败和疾病进展。此外，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）虽有一定疗效，但会引发多种免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs），进一步凸显了寻找新的治疗靶点和生物标志物的紧迫性。

在这样的背景下，宁波大学的研究人员开展了关于 PTBP2（polypyrimidine tract-binding protein 2）在肝细胞癌中作用的研究。该研究成果发表在《Discover Oncology》上。研究表明，PTBP2 在肝细胞癌的发生、发展过程中扮演着关键角色，有望成为肝细胞癌治疗的新靶点和预后评估的重要指标，这对于改善肝细胞癌患者的治疗效果和预后具有重要意义。

研究人员为探究 PTBP2 与肝细胞癌的关系，运用了多种关键技术方法。在数据挖掘方面，借助多个公共数据库（如 TCGA、GEO、CPTAC 等）获取数据进行分析。在实验验证环节，通过收集临床样本进行免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）染色；培养细胞系（如 HEK293T、LO2、Huh7、HepG2 等）开展表型实验、流式细胞术分析；构建质粒转染细胞，并进行小鼠皮下肿瘤实验等，从多维度探究 PTBP2 的作用。

研究结果如下：

1. PTBP2 在 HCC 中异常高表达且与预后不良相关：通过对多个数据库的分析，发现 PTBP2 在 HCC 组织中的 mRNA 和蛋白质表达水平显著高于正常肝组织。对临床样本的免疫组化分析也证实了这一点，且 HCC 患者 PTBP2 组织染色呈强阳性时，肿瘤数量、大小和 AFP 水平更高。生存分析表明 PTBP2 对 HCC 有显著诊断潜力。
2. HCC 中免疫细胞浸润水平与 PTBP2 相关：利用 TIMER 数据库分析发现，PTBP2 表达与免疫细胞浸润正相关，尤其与 CD4⁺细胞、巨噬细胞和中性粒细胞相关性较强。经肿瘤纯度校正后，PTBP2 与多种免疫细胞标记物仍呈正相关。TME 分析显示，PTBP2 水平高时，CD4 记忆静息 T 细胞、B 细胞记忆和 NK 细胞激活比例增加，而浆细胞、调节性 T 细胞（Tregs）、M1 和 M2 巨噬细胞及中性粒细胞比例降低。
3. HCC 中 UBE2E2 水平升高与预后不良相关：研究发现 UBE2E2 与 PTBP2 存在潜在相互作用，且在 HCC 组织中 UBE2E2 表达升高，与患者预后不良相关。在不同癌症类型中，UBE2E2 水平均有异常。
4. 与 PTBP2 和 UBE2E2 相关的差异表达基因（DEGs）：通过 LinkedOmics 数据库鉴定出与 PTBP2 和 UBE2E2 均正相关的 396 个基因。GO 和 KEGG 分析表明，这些基因在突触组织、神经元突起发育调节、谷氨酸能突触等生物学过程及 PI3K-Akt、cAMP 等信号通路中显著富集。
5. PTBP2 表达差异与潜在药物的关系：分析发现 HCC 患者 PTBP2 水平与多种药物敏感性相关。PTBP2 高表达患者对 ABT-263 敏感性低，对 VX-680 和 BI-2536 敏感性高。对 HCC 细胞系的实验也证实，高 PTBP2 表达的细胞对 VX-680 更敏感。
6. PTBP2 促进 HCC 在体内外的发生和发展：构建 PTBP2 过表达和敲低的稳定 HCC 细胞系，实验表明 PTBP2 敲低抑制 HCC 细胞增殖和迁移，促进细胞凋亡；PTBP2 过表达则相反。体内异种移植实验也验证了 PTBP2 对肿瘤生长的促进作用。

研究结论和讨论部分指出，PTBP2 在 HCC 组织中高表达，可作为 HCC 的潜在生物标志物和独立预后因素。PTBP2 通过影响 TME、抑制细胞凋亡和促进细胞增殖，在 HCC 发生发展中起重要作用。研究还发现 PTBP2 与 UBE2E2 密切相关，二者可能通过 PI3K-Akt、cAMP 等信号通路共同促进肝癌发展。此外，针对 PTBP2 的药物敏感性分析为 HCC 治疗提供了新方向，如 VX-680 对高 PTBP2 表达的肝癌治疗效果更好。

尽管该研究取得了重要成果，但仍存在一些不足。例如，PTBP2 蛋白积累的原因及促进肝癌发生发展的具体机制尚不明确，研究的基因组数据有限，缺乏综合数据库和标准化分类系统等。未来可通过多组学策略和机器学习等技术进一步深入研究，有望为肝癌的精准治疗和诊断带来新突破，从而改善患者的预后。