1 型糖尿病遗传结构的时空演变：既往数据预测未来的可靠性探究

《Diabetologia》：The genetic architecture of type 1 diabetes over time: how well can we rely on past data to predict the future?

为探究环境因素与遗传易感性的相互作用机制以及疾病发病率变化对疾病遗传结构的影响，研究人员开展了 1 型糖尿病（T1D）遗传结构随时间变化的研究。研究发现儿童 T1D 的遗传结构可能随时间演变，使用多基因风险评分（PRS）预测时需谨慎，这为 T1D 研究提供了重要参考。

　　1 型糖尿病（T1D）是一种常见的自身免疫性疾病，近年来其发病率呈现上升趋势，年龄分布也有所改变 ，全球不同地区的变化幅度各异。目前人们对如何预测未来疾病的理解，大多源于多年甚至几十年前收集的数据。然而，许多疾病的发病率在不断变化，T1D 便是如此。在 T1D 的发病过程中，遗传因素起着重要作用，HLA Ⅱ 类基因以及多个与免疫功能、胰岛细胞功能和对环境暴露（如病毒）反应相关的基因赋予了个体遗传易感性。但环境因素与遗传易感性的精确相互作用机制尚不清楚，疾病发病率的变化对疾病遗传结构的影响也不明确。

为了解决这些问题，来自德国环境健康研究中心糖尿病研究所、德累斯顿工业大学再生治疗中心等机构的研究人员 Jose Zapardiel-Gonzalo、Anette-Gabriele Ziegler 和 Ezio Bonifacio 开展了相关研究。研究成果发表在《Diabetologia》上。

研究人员用到的主要关键技术方法有：选取了两个德国欧洲裔人群队列，一个是 1963 - 1999 年诊断的 400 例 T1D 患者（德国 BABYDIAB 研究中儿童的父母先证者），另一个是 2008 - 2018 年诊断的 1068 例儿童和青少年 T1D 患者（通过德国巴伐利亚的 Dimelli 研究）；同时以 8581 名无 T1D 一级家族史的巴伐利亚儿童数据作为背景对照；对这些队列进行多基因风险评分（GRS2）分析，该评分是用于评估多个遗传风险区域风险的综合评分。

研究结果如下：

1. GRS2 评分在不同队列中的分布：背景人群中 GRS2 的中位数和第 90 百分位数分别为 10.51 和 13.36，与英国生物银行队列相似。以第 90 百分位数为阈值，早期 BABYDIAB 父母队列中 70.8%（95% CI 66.0, 75.1）的患者被识别出来，低于 T1DGC 队列中的 77%；而较新的 Dimelli 队列中 63.8%（95% CI 60.9, 66.7）的患者 GRS2 高于该阈值。
2. GRS2 评分随时间的变化趋势：2000 年前诊断的儿童 GRS2 中位数为 14.31，2008 - 2018 年诊断的为 13.95，二者存在显著差异（p = 0.0035）。GRS2 评分与诊断年龄呈负相关（r = -0.061；p = 0.02）。在年龄大于 12 岁的患者中，Dimelli 队列的 GRS2 中位数低于 BABYDIAB 父母队列（13.80 vs 14.40；p = 0.0009），但在年龄小于 12 岁的患者中无显著差异（14.02 vs 14.27；p = 0.41）。
3. GRS2 评分组成部分的变化：GRS2 由 HLA Ⅱ 类和 HLA 相互作用的综合评分以及 HLA 区域外单核苷酸多态性（SNPs）的综合评分组成。与早期 BABYDIAB 父母队列相比，后期诊断的 Dimelli 队列中这两个组成部分均有所下降（HLA Ⅱ 类成分，10.15 vs 9.89，p = 0.049；非 HLA 成分，4.19 vs 4.10，p = 0.016）。使用包含不同 SNP 面板的 GPPAD PRS 也得到类似结果，2000 年后诊断的 Dimelli 队列得分低于 2000 年前诊断的 BABYDIAB 父母队列（中位数得分，12.83 vs 13.18；p = 0.0018）。

研究结论和讨论部分表明，儿童 T1D 的遗传结构可能随时间演变，风险基因中 HLA Ⅱ 区域内外的低易感性等位基因的外显率增加。尽管研究存在样本量较小、早期 BABYDIAB 父母队列诊断年龄中位数较高和缺乏胰岛自身抗体数据等局限性，但研究结果显示，PRS 相对较小的变化会显著影响其疾病敏感性。这强调了在基于早期诊断病例数据进行预测时需谨慎，同时突出了维持包含生物资源材料的疾病登记的重要性，有助于持续研究不同地区和种族群体中 T1D 不断变化的流行病学和遗传基础。