PM2.5、吸烟与早发型慢性阻塞性肺疾病的 “隐秘关联”：大规模基因分析揭示防治新方向

《Clinical and Experimental Medicine》：PM2.5 increases the risk of early-onset COPD mediated by smoking and shared genes: a large-scale genetic analysis

为探究空气污染物与慢性阻塞性肺疾病（COPD）的关系，研究人员开展了 PM2.5、吸烟与早发型 COPD 关系的研究。结果显示，高 PM2.5 暴露增加早发型 COPD 风险，吸烟行为起中介作用。该研究为 COPD 防治提供依据。

　　在全球范围内，慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）如同一个 “健康杀手”，严重威胁着人们的生命健康 。它是全球主要的死亡原因之一，其患病率也在不断上升，给全球疾病负担带来沉重压力。以往研究多聚焦于普通 COPD，对早发型 COPD 关注较少，而且对于空气污染物如 PM2.5 在早发型 COPD 中所起的作用，也知之甚少。同时，传统观察性研究难以准确评估因果关系，存在反向因果和混杂因素的干扰 。在这样的背景下，来自中南大学湘雅医院等机构的研究人员开展了一项研究，旨在揭示 PM2.5、吸烟与早发型 COPD 之间的关系，该研究成果发表在《Clinical and Experimental Medicine》上 。

研究人员采用了多种关键技术方法 。首先，从公开数据集获取各表型的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）汇总数据，包括 PM2.5、吸烟行为（吸烟起始年龄 AgeSmokInt 和每日吸烟量 CigPerDay）以及 COPD 相关数据。样本主要来源于 UK Biobank、GWAS 和酒精与尼古丁使用测序联盟、FinnGen（release 8）等队列。然后，以单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）作为工具变量，运用孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）方法评估 PM2.5、吸烟与早发型 COPD 之间的关系，其中包括两样本孟德尔随机化（Two-Sample Mendelian Randomization，TSMR）、多变量孟德尔随机化（Multivariate Mendelian Randomization，MVMR）以及两步孟德尔随机化用于中介分析。此外，还通过转录组全关联研究（Transcriptome-Wide Association Study，TWAS）和生物通路富集分析，探究潜在的生物学机制。

研究结果如下：

1. 遗传工具变量：筛选出 103 个 SNP 作为 PM2.5 的工具变量，其 F 统计值均大于 10，表明工具变量强度足够。同时，还分别选择了 100 个和 77 个 SNP 作为 CigPerDay 和 AgeSmokInt 的工具变量。
2. 两样本 MR 分析：单变量 MR 分析发现，PM2.5 与早发型 COPD 呈正相关（IVW，OR (95% CI)=1.63 (1.15,2.31)，p=5.60×10?3），但与晚发型 COPD 无关联。而 CigPerDay 与早发型 COPD 风险正相关（IVW，OR (95%CI)=1.71 (1.46,1.99)，p=1.60×10?11），AgeSmokInt 则对早发型 COPD 风险有负向影响（IVW，OR (95% CI)=0.39 (0.27,0.57)，p=1.21×10?6）。
3. 多变量 MR 分析和两步 MR 分析：在多变量 MR 分析中，分别调整 CigPerDay 和 AgeSmokInt 后，PM2.5 与早发型 COPD 的关联依然稳定，证实了两者之间的直接因果关系。两步 MR 分析表明，CigPerDay 和 AgeSmokInt 可以介导 PM2.5 对早发型 COPD 的影响，其间接效应 OR 值分别为 1.07 (95% CI:1.00, 1.15) 和 1.08 (95% CI:1.01, 1.16)。
4. 敏感性分析：MR Egger 检验显示，PM2.5、CigPerDay 和 AgeSmokInt 对结局不存在显著的定向多效性，但 PM2.5 对 AgeSmokInt 存在多效性。Cochran’s Q 检验发现，在 IVW 模型和 MR Egger 模型中，大多数工具变量存在较强的异质性。不过，MR 留一法敏感性分析表明结果可靠。
5. 生物学通路：通过 TWAS 分析，确定了 84 个与 PM2.5 和早发型 COPD 同向相关的基因。GO: BP 富集分析发现，PM2.5 可通过 136 条生物通路影响早发型 COPD，这些通路大多与免疫相关，如淋巴细胞增殖的正向调节、白细胞增殖的正向调节以及 T 细胞活化的调节等。

研究结论和讨论部分指出，该研究发现 PM2.5 直接影响早发型 COPD，吸烟行为是 PM2.5 导致早发型 COPD 的重要中介因素，并且确定了相关的生物通路。这一研究成果意义重大，从临床角度看，提示在 PM2.5 暴露较高的地区，应重点对吸烟人群进行 COPD 早期筛查，并开展戒烟干预项目 。同时，临床医生在评估 COPD 风险时，应考虑环境因素与吸烟的相互作用 。此外，研究还强调了免疫机制在早发型 COPD 中的重要作用，建议对高 PM2.5 暴露地区有免疫相关疾病史的人群，更频繁地进行肺功能监测 。总体而言，该研究为 COPD 的早期预防提供了重要的遗传证据，有助于从生物通路层面深入探究 COPD 的防治机制，为公共卫生政策的制定和临床实践提供了科学依据 。