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为解决年龄相关肌肉减少症（sarcopenia）治疗手段有限的问题，研究人员开展了 HDAC11 基因缺陷对衰老小鼠骨骼肌稳态和再生影响的研究。结果发现 HDAC11 缺陷可改善肌肉功能、减少死亡率，这为治疗肌少症提供了新靶点和潜在治疗方向。
随着全球人口老龄化加剧，肌肉衰老相关的肌少症成为日益严重的健康问题。肌少症表现为骨骼肌质量和功能进行性丧失，不仅降低老年人生活质量，还增加其依赖程度 。目前针对肌少症的治疗手段有限，主要包括运动疗法、营养干预和部分疗效欠佳的药物治疗。因此，深入探究年龄相关肌肉流失的机制，开发有效延缓肌肉功能衰退、促进健康老龄化的干预措施迫在眉睫。
来自西班牙多个研究机构的研究人员针对这一问题展开研究，其成果发表在《GeroScience》上。该研究首次探讨了 HDAC11（组蛋白去乙酰化酶 11）缺陷在衰老过程中的功能影响，重点聚焦于骨骼肌稳态和肌肉再生。研究发现，HDAC11 缺陷可降低老年小鼠死亡率，减轻肌肉萎缩、神经肌肉接头（NMJ）突触后碎片化，增强肌肉再生能力，改善肌肉功能，这为肌少症的治疗提供了新的潜在靶点和治疗方向。
研究人员开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，使用 HDAC11 基因敲除（HDAC11-/-）小鼠与野生型（WT）小鼠对比，在标准条件下饲养至 20 - 22 个月龄进行实验。通过组织学分析，对肌肉和神经进行染色，观察其结构变化；利用基因表达分析技术，检测相关基因的表达水平；借助脂肪酸氧化分析、线粒体 DNA 含量测定等方法，探究肌肉代谢情况 。
在研究结果部分：
- HDAC11 缺陷降低死亡率、防止肌肉萎缩：HDAC11-/-老年小鼠死亡率低于 WT 小鼠。对老年小鼠比目鱼肌（SL）和胫骨前肌（TA）分析发现，HDAC11 缺陷减缓了年龄相关的肌肉横截面积（CSA）减小，尤其显著减轻了 II 型肌纤维萎缩。通过分析肌肉萎缩相关基因（如 Ctsl、MuRF1）表达，发现 HDAC11-/-小鼠中这些基因表达降低，表明 HDAC11 缺陷影响肌肉萎缩相关机制。
- HDAC11 缺陷减少老年肌肉 NMJ 突触后碎片化：研究人员标记 NMJ 的突触前和突触后成分，分析其形态和结构特征。结果显示，HDAC11-/-小鼠 NMJ 突触后碎片化程度显著降低，而突触前参数和突触后面积无明显变化，说明 HDAC11 缺陷可减轻与衰老相关的 NMJ 突触后碎片化。
- 老年 HDAC11 缺陷小鼠外周神经正常：对坐骨神经进行组织学分析，包括测量有髓神经纤维数量、髓鞘厚度（g - 比值）、髓鞘折叠等参数，结果表明 HDAC11-/-老年小鼠外周神经在这些方面与 WT 小鼠无显著差异，即 HDAC11 缺陷不影响老年期外周神经系统。
- 老年 HDAC11 敲除小鼠肌肉性能更好：通过跑步机疲劳测试和四肢悬挂测试评估肌肉功能，发现 HDAC11-/-老年小鼠在耐力、力量等方面表现更优，如跑步机测试中，HDAC11-/-小鼠跑步时间、距离、速度和做功等指标均优于 WT 小鼠，四肢悬挂测试中悬挂时间更长，证明 HDAC11 缺陷可增强老年小鼠肌肉耐力和力量，改善肌肉性能。
- HDAC11-/-老年小鼠脂肪酸代谢增强：HDAC11-/-老年小鼠肌肉脂肪酸氧化（FAO）活性显著增加，肌肉中脂质滴减少，线粒体 DNA 含量增加。分析 FAO 相关基因（Acot1、Cd36、Cpt1b、Pgc1α、Ucp3）表达，发现除 Cd36 外，其他基因表达显著上调。此外，HDAC11-/-老年小鼠肌肉脂肪酸组成更接近年轻 WT 小鼠，ω - 6/ω - 3 脂肪酸比值降低，ω - 3 指数升高，这些变化有助于改善肌肉功能。
- HDAC11 缺陷保护卫星细胞池并促进骨骼肌再生：研究发现 HDAC11-/-老年小鼠在稳态下，TA 和腓肠肌（GC）中卫星细胞（SCs）数量显著增加。在肌肉损伤（注射心肌毒素 CTX）模型中，HDAC11-/-老年小鼠再生肌纤维横截面积更大，SCs 数量增多，肌肉分化相关基因表达上调，巨噬细胞产生的多种细胞因子（Tnfα、Il - 1β、Il - 6、Il - 10）表达增加，表明 HDAC11 缺陷可保护卫星细胞池，促进骨骼肌再生。
综合研究结果和讨论部分，该研究首次全面评估了 HDAC11 缺陷对骨骼肌衰老的影响。HDAC11 在老年肌肉中过度表达，其缺失可减轻肌肉纤维萎缩、NMJ 突触后碎片化、肌肉干细胞耗竭，增强骨骼肌再生能力。从代谢角度看，HDAC11 缺陷改善了肌肉脂肪酸氧化，提高了 ω - 3 指数，整体提升了肌肉功能。这一研究成果将 HDAC11 确立为治疗肌少症的新靶点，为开发延缓衰老的治疗方法提供了理论依据和潜在方向。不过，该研究也存在一定局限性，如未排除全身敲除 HDAC11 对肌肉组织的系统性影响，且仅分析了雄性小鼠，未来研究需使用骨骼肌特异性 HDAC11 敲除小鼠，并考虑性别差异进行深入探究。
