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免疫检查点抑制剂（ICIs）在癌症治疗中应用日益广泛，但会引发免疫相关不良事件（irAEs）。研究人员开展体外光分离置换术（ECP）用于管理 irAEs 的研究，发现 ECP 可通过脂联素缓解 irAEs 且不影响抗肿瘤免疫，这为 irAEs 的治疗提供了新方向。
在癌症治疗的战场上，免疫检查点抑制剂（ICIs）凭借独特的抗癌机制，成为了对抗癌症的有力武器。它能打破肿瘤的免疫逃逸防线，激活免疫系统对肿瘤细胞发起攻击，为众多癌症患者带来了新的希望。然而，ICIs 在发挥强大抗癌作用的同时，却也带来了一系列麻烦 —— 免疫相关不良事件（irAEs）。这些不良反应不仅影响患者的生活质量，严重时还可能阻碍 ICIs 的持续治疗，使得医生和患者在抗癌之路上陷入两难境地。目前，用于治疗 irAEs 的传统方法，如使用糖皮质激素和其他免疫抑制疗法，虽能在一定程度上缓解症状，但却会削弱 ICIs 的抗癌效果，就像是杀敌一千，自损八百。因此，寻找一种既能有效控制 irAEs，又不影响 ICIs 抗肿瘤免疫的新方法，成为了癌症治疗领域亟待解决的问题。
在这样的背景下，海德堡大学（Heidelberg University）的研究人员展开了深入探索。他们聚焦于体外光分离置换术（ECP），试图挖掘其在管理 irAEs 方面的潜力。经过一系列研究，他们发现 ECP 能够通过脂联素（adiponectin）有效抑制 Th1/Trm 细胞激活和中性粒细胞浸润，同时增强抗炎巨噬细胞表型，进而缓解类固醇难治性 irAEs，而且在这个过程中，ECP 还能维持肿瘤特异性 T 细胞反应，保留 ICIs 的抗癌效果。这一研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上，为 irAEs 的治疗开辟了新的方向。
研究人员为开展这项研究，主要运用了以下关键技术方法：一是构建多种癌症模型，如黑色素瘤、肺癌、结肠癌和肾癌等多种癌症模型，以及 ICI - 结肠炎小鼠模型、Rag2-/-Il2rg-/-小鼠模型和同基因小鼠 T 细胞转移模型等；二是采用细胞实验，如将 ECP 处理的白细胞与骨髓来源的巨噬细胞共培养；三是进行临床试验，对 14 例难治性 irAEs 患者进行 ECP 治疗。
研究结果如下：
- ECP 与糖皮质激素对 ICIs 治疗效果的影响对比：研究人员对比了 ECP 和糖皮质激素对多种癌症模型中抗 PD - 1 治疗的影响。研究发现，糖皮质激素治疗会导致多种癌症小鼠的生存期缩短、肿瘤负担增加，肿瘤特异性 T 细胞浸润减少。而 ECP 则能在缓解 irAEs 的同时，保留抗 PD - 1 治疗的效果，维持肿瘤特异性 T 细胞反应。
- 脂联素在 ECP 缓解 irAEs 中的关键作用：通过使用脂联素缺陷小鼠进行实验，研究证实了受体来源的脂联素是 ECP 发挥免疫抑制作用的关键介质。在 ICI - 结肠炎小鼠模型中，ECP 处理的小鼠脂联素表达显著上调。同时，给予脂联素受体激动剂 “AdipoRon” 或重组脂联素，能与 ECP 协同减轻结肠炎症，进一步证明了脂联素在缓解 ICI - 结肠炎中的重要作用。
- ECP 诱导脂联素表达的机制：研究发现，ECP 处理的白细胞会发生凋亡，凋亡的白细胞积累在炎症组织中诱导脂联素表达。ECP 处理的细胞会增加钙网蛋白（calreticulin）的表达，这是一种 “吃我” 信号，可促进巨噬细胞对其吞噬。巨噬细胞吞噬 ECP 处理的脾细胞后，会导致 STAT6 磷酸化，上调脂联素、精氨酸酶 - 1（arginase - 1）和 CD206 等标志物的表达，使巨噬细胞呈现抗炎状态。而阻断对 ECP 处理细胞的吞噬，则会减少 STAT6 磷酸化、M2 极化和脂联素的诱导。
- ECP 对免疫细胞的影响：ECP 治疗显著减少了组织驻留记忆 T（Trm）细胞、致病性 T 细胞、Th1/Tc1 细胞和中性粒细胞的数量，同时增加了调节性 T 细胞（Tregs）的频率，这些免疫细胞的变化有助于缓解胃肠道中 irAE 相关的炎症。
- ECP 的临床试验效果：一项 1b/2 期临床试验进一步验证了 ECP 的有效性。在 14 例患有难治性 irAEs 的患者中，ECP 的总体缓解率达到 92%，对 ICI 诱导的结肠炎的完全缓解率更是高达 100%。而且，所有患者的糖皮质激素使用量都有所减少，这表明 ECP 在减少全身免疫抑制方面具有重要作用。
研究结论表明，ECP 作为一种免疫调节疗法，在治疗难治性 irAEs 方面展现出了巨大的潜力，有望在不影响 ICIs 疗效的前提下，有效管理 irAEs。然而，目前该研究仍存在一些局限性。例如，患者队列较小，需要更大规模、更长随访时间的试验来全面评估 ECP 对免疫治疗结果和免疫标志物的影响。此外，不同的 ICIs 可能会诱导不同的免疫变化和相关毒性，ECP 在不同 ICI 方案（如抗 PD - 1/PD - L1、抗 CTLA - 4、抗 LAG - 3）中的疗效还需进一步验证。同时，ECP 对肿瘤微环境（TME）和抗肿瘤免疫的长期影响，以及与其他治疗策略（如白细胞介素 - 6 受体阻断剂，如托珠单抗）相比的优势，也有待进一步研究。尽管如此，这项研究依然为癌症治疗领域带来了新的曙光，为后续更深入的研究和临床实践提供了重要的理论基础和实践依据，有望推动癌症免疫治疗的进一步发展，让更多患者从中受益。
