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许多中风幸存者出现认知下降，但多起小缺血事件导致认知衰退的机制不明。研究人员通过诱导小鼠脑区微梗死，利用慢性双光子钙成像技术研究海马体神经元变化。结果发现微梗死破坏神经元编码和网络结构，影响认知。该研究为预防认知下降提供了新策略。
在日常生活中，记忆力对人们至关重要，从记住回家的路到学习新知识，都离不开它。然而，许多中风幸存者却面临着认知能力下降的困扰，严重影响生活质量。目前，尽管知道认知能力下降与中风有关，但具体的发病机制却如同迷雾，尚不明确，也缺乏有效的治疗手段。特别是多次小的缺血事件，虽然不会立即引发急性认知障碍，但却会在数月甚至数年后导致认知衰退。海马体作为大脑中与认知和记忆处理密切相关的区域，对缺血事件尤为敏感，可单个神经元和功能网络在脑损伤后如何反应、重新连接和编码以维持功能，仍是未解之谜。
为了揭开这些谜团，来自瑞士苏黎世大学脑研究所（Brain Research Institute, University of Zurich）、苏黎世神经科学中心（Neuroscience Center Zurich, ZNZ）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为预防认知下降提供了重要的理论基础。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，利用慢性双光子钙成像（chronic two - photon calcium imaging）技术，对在虚拟现实环境中导航的小鼠海马体单个神经元进行纵向追踪，观察其在微梗死前后的变化。其次，通过向小鼠颈内动脉注射荧光微球，诱导脑区广泛的微梗死。此外，构建定制的虚拟现实（VR）装置，让小鼠在其中执行空间导航任务，以评估其认知能力。
下面来看具体的研究结果：
- 微梗死损害空间记忆和 place 细胞稳定性：研究人员训练表达钙指示剂 GCaMP6f 的小鼠在虚拟现实走廊中导航，同时记录海马体 CA1 区神经元的钙信号。通过注射荧光微球诱导微梗死，发现微梗死破坏了小鼠的舔舐模式，使其失去定位能力，但不影响舔舐速率。而且，脑内微球越多，小鼠在 VR 走廊中的表现越差，CA1 神经元平均放电率降低，place 细胞比例减少，稳定性下降。同时，微梗死小鼠的稳定 place 细胞数量显著减少，非编码细胞增多12。
- 微梗死诱导 place 细胞转换：正常情况下，place 细胞更倾向于保持其功能，而非编码细胞转变为 place 细胞的可能性较低。但微梗死发生后，神经元功能出现随机分配，不过这种转换是暂时的，后期网络会重新巩固。在健康小鼠中，稳定 place 细胞和非编码细胞倾向于维持原有功能，而中风小鼠在早期各功能细胞类别的转换概率处于随机水平，稳定 place 细胞保留功能的频率更低34。
- 空间编码的功能稳定性影响认知结果：部分中风小鼠在 10 天内认知功能恢复，而部分则出现慢性认知缺陷。慢性认知缺陷小鼠长期失去大量稳定 place 细胞，且病变更大。通过贝叶斯解码器预测小鼠在 VR 走廊中的位置，发现中风后两组小鼠的解码器准确性和检测奖励区的敏感性均显著降低，不过恢复组在后期有所改善56。
- 功能网络结构的稳定性、精确性和持续性是认知结果的标志：运用群体向量相关（PVC）分析发现，假手术组小鼠的群体活动模式稳定，而未恢复组小鼠的模式受到干扰，恢复组小鼠在中风 2 - 4 周后模式恢复。此外，恢复组小鼠在空间辨别能力和功能网络结构持续性方面也恢复得更好，表明这些指标与认知结果密切相关78。
- 记忆缺陷恢复动物中，显著位置附近的同步活动：量化神经元对的同步性发现，恢复组小鼠中风后同步活动的 place 细胞百分比增加，且其 place 场更多地集中在奖励区附近；未恢复组小鼠同步活动的 place 细胞减少，空间相关性下降910。
综合研究结论和讨论部分，该研究首次在微梗死前后对海马体单个神经元进行长期追踪，发现脑区微梗死会导致空间记忆丧失和神经元网络结构破坏，认知衰退程度与微梗死数量相关。虽然局部海马损伤并非影响海马功能的必要条件，但广泛微梗死引发的全身反应足以改变大脑活动。此外，研究还发现稳定编码 place 细胞的存活对中风后的认知结果至关重要，其同步活动有助于神经元存活和网络重新稳定。这些发现为中风后神经修复的细胞机制提供了新见解，对开发新型药物和刺激策略具有重要意义，有望通过诱导神经元共同激活来稳定和增强大脑重组电路，改善中风患者的认知功能。
