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为解决西班牙裔 / 拉丁裔人群在心血管代谢疾病遗传研究中代表性不足，以及已知遗传变异解释力有限等问题，研究人员开展了针对该人群 2 型糖尿病（T2D）和血脂性状的多组学研究。他们发现了新位点和基因，为后续功能研究提供依据，有助于推动精准医学发展。
在医学研究领域，心血管代谢疾病一直是全球关注的焦点。2 型糖尿病（T2D）和血脂异常等心血管代谢疾病在西班牙裔 / 拉丁裔人群中尤为高发，然而，以往的基因组关联研究（GWAS）中，这一群体却常常被忽视。一方面，西班牙裔 / 拉丁裔个体在 GWAS 中的系统性代表性不足，导致难以针对该人群制定有效的公共卫生策略和精准医疗方案。另一方面，尽管 GWAS 已发现众多与心血管代谢疾病相关的位点，但已知变异所能解释的疾病风险方差与估计的遗传率之间存在较大差距。例如，T2D 的单核苷酸多态性（SNP）
- 基于的遗传率仅能解释 19% 的 T2D 风险，而基于家族的遗传率估计范围为 20 - 80%；对于脂质表型，基于家族的遗传率估计高达 83%，但即使在超过 180,000 人的研究中，已知变异也仅能解释 30 - 33% 的遗传方差。为了填补这些研究空白，来自美国范德堡大学医学中心（Vanderbilt University Medical Center）等多个研究机构的研究人员开展了一项针对西班牙裔 / 拉丁裔人群的大规模多组学研究，该研究成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，对 16 项 T2D 和 19 项脂质性状的 GWAS 进行荟萃分析，整合来自多个研究的样本数据。其次，利用 S-PrediXcan 分析确定基因表达的遗传调控部分（GReX）与表型的关联。然后，运用孟德尔随机化（MR）评估基因与疾病之间的因果关系。此外，还对独立的西班牙裔人群进行全血转录组和蛋白质组数据的差异丰度分析，以进一步注释基因功能。研究样本来自多个队列，如 16 项 T2D 研究包含 23,541 例 T2D 病例和 37,434 例对照，脂质性状研究纳入了多达 63,184 个样本。
研究结果如下：
- 研究人群特征：参与研究的 19 项研究中，15 项同时为 T2D 和脂质分析提供数据，3 项仅参与脂质分析，1 项仅参与 T2D 分析。荟萃分析中女性占比约 63%，T2D 病例的体重指数（BMI）比对照组高 1.7 kg/m2 ，平均年龄大 3.2 岁。
- T2D 相关研究结果：单变体 T2D 荟萃分析确定了 20 个全基因组显著位点，其中包括 MOB3B 基因中的一个新位点（rs12344703）和两个已知位点的新信号。S-PrediXcan 分析识别出 65 个与 T2D 表型显著相关的基因，其中 10 个为潜在新基因。功能注释发现 27 个基因对 T2D 有因果效应的名义证据，ANXA4 基因在 S-PrediXcan 分析、MR 和蛋白质组分析中均与 T2D 显著相关，此前未在 T2D 的 GWAS 中报道。
- 脂质性状相关研究结果：单变体脂质荟萃分析在所有脂质性状中检测到 52 个已知位点和 9 个新位点。例如，在高密度脂蛋白胆固醇（HDL - C）相关位点中，发现了位于 ERBB2 基因内含子的新位点（rs11653998）。S-PrediXcan 分析为每种脂质性状识别出大量相关基因，如 HDL - C 有 193 个，低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）有 168 个等。功能注释确定了多个基因对脂质性状的因果效应，TMEM205 和 NEDD9 基因与 HDL - C 相关，TREH 基因与甘油三酯（TG）相关。
- 遗传异质性分析：由于研究中人群混合模式的异质性，研究人员分析了遗传变异与祖先的相关性。发现部分变异仅在西班牙裔 / 拉丁裔或非洲裔人群中出现，如 HDL - C 相关的 rs188287950 变异；还发现一些位点的信号由与先前报道不同的单倍型驱动，如 T2D 相关的 GLIS3 位点。
研究结论和讨论部分表明，该研究通过大规模多组学分析，在西班牙裔 / 拉丁裔人群中发现了 11 个新位点和 21 个已知位点的新信号，为 T2D 和脂质性状的研究提供了新的见解。确定的新基因和位点为后续功能研究提供了重要靶点，有助于深入理解心血管代谢疾病的遗传机制。例如，TUB 基因的变异与 LDL - C 相关，且其在小鼠模型和人类中的功能研究表明其对心血管代谢疾病有重要影响；SIRT5 基因附近的变异与 TG 相关，其在脂肪细胞分化和脂质代谢中的作用也为研究 TG 代谢提供了新方向。然而，该研究也存在局限性，如西班牙裔 / 拉丁裔人群的 GWAS 数据有限，样本量相对欧洲裔人群研究较小，且研究依赖于现有数据的荟萃分析，无法深入探讨局部祖先和单倍型的影响。尽管如此，该研究强调了对非欧洲人群进行大规模研究的重要性，为精准医学的发展提供了关键依据，有望推动针对不同人群的个性化医疗的进步，确保精准医学的成果能惠及所有人群。
