靶向星形胶质细胞 miR-129-5p： Frontotemporal Dementia 潜在新疗法

Frontotemporal Dementia（FTD）的治疗面临挑战，为探究 miR 在 FTD 中的作用，研究人员对 FTD 患者脑组织进行小 RNA 测序等研究。结果发现 miR-129-5p 下调，且影响星形胶质细胞功能。该研究为 FTD 治疗提供新方向。

　　

研究背景

在神经退行性疾病的研究领域，Frontotemporal Dementia（FTD，额颞叶痴呆）一直是个棘手的难题。FTD 主要表现为大脑额叶和颞叶的进行性退化，会引发行为、性格、语言改变以及认知能力下降等一系列症状。而且，它常常在人们正值壮年的时期发作，影响 65 岁以下人群，是早发性痴呆的常见病因之一。

目前，虽然已经明确了一些与 FTD 相关的基因突变，像 microtubule - associated protein tau（MAPT）、progranulin（GRN）和 chromosome 9 open reading frame 72（C9ORF72）等，这些突变被认为会破坏细胞的关键进程，最终导致神经元死亡。但是，针对 FTD 的有效治疗方法却迟迟没有取得重大突破。

在这样的困境下，microRNAs（miRs，微小核糖核酸）进入了研究人员的视野。miRs 是一类长度在 19 - 22 个核苷酸的非编码小分子 RNA，它们能通过与信使 RNA（mRNAs）结合，影响其降解或翻译过程，进而调控基因表达和蛋白质的产生。已有研究表明，miRs 参与了大脑功能相关的多个关键通路，在多种神经退行性和神经精神疾病中都存在失调的情况。然而，相比其他神经退行性疾病，miRs 在 FTD 中的作用研究还比较有限。因此，深入探究 miRs 在 FTD 中的作用机制，对于开发新的治疗策略至关重要。

德国神经退行性疾病研究中心（German Center for Neurodegenerative Diseases，DZNE）等机构的研究人员针对这一问题展开了研究，相关成果发表在《Translational Psychiatry》上。这一研究对于揭示 FTD 的发病机制，寻找潜在的治疗靶点意义重大。

研究方法

研究人员主要采用了以下关键技术方法：

1. 高通量测序：对 FTD 患者和非痴呆对照者的脑组织进行小 RNA 测序，分析 miRNA 的表达变化。
2. 定量 PCR（qPCR）：验证测序分析中发现的 miRNA 和 mRNA 的表达水平。
3. 细胞培养与处理：包括原代神经元培养、原代星形胶质细胞培养，以及利用脂质纳米颗粒（LNP）下调 miR-129-5p 水平等操作。
4. 共培养实验：将处理后的星形胶质细胞与原代神经元共培养，研究对神经元可塑性的影响。
5. 生物信息学分析：构建基因调控网络（GRN），进行基因本体（GO）富集分析和通路分析等。

研究结果

1. FTD 患者死后组织样本中 miRNA 表达改变：对携带 MAPT、GRN 或 C9ORF72 基因突变的 FTD 患者额叶和颞叶脑组织进行小 RNA 测序，与非痴呆对照组相比，发现多个 miRNA 表达发生显著变化。额叶中变化的 miRNA 数量多于颞叶，且不同突变患者的颞叶中 miRNA 变化情况存在差异。进一步分析发现，在额叶中有 30 个、颞叶中有 5 个共同失调的 miRNA。通过对这些 miRNA 靶基因的 GO 分析，发现涉及神经元细胞死亡、炎症反应、突触可塑性、记忆功能以及胶质细胞相关过程123。
2. miR-129-5p 和 miR-212-5p 的表达及功能研究：miR-129-5p 和 miR-212-5p 在所有患者样本中均呈现一致的失调，且在 FTD 患者的额叶和颞叶中均下调。研究人员对 miR-129-5p 进行了深入研究，发现其在神经元和星形胶质细胞中高表达。在原代神经元混合培养物（PNM cultures）中敲低 miR-129-5p，导致树突棘数量减少、神经元网络活动降低，同时基因表达分析显示与炎症相关的基因上调，与突触功能相关的基因下调345。
3. miR-129-5p 对星形胶质细胞功能的影响：在原代星形胶质细胞中敲低 miR-129-5p，进行 RNA 测序分析，发现 704 个基因表达发生改变。GO 分析显示，上调基因与神经炎症相关，下调基因与突触支持功能相关。实验还证实，敲低 miR-129-5p 后，星形胶质细胞中关键细胞因子（如 Tnfa、Il-1b 和 Il6）上调，谷氨酸转运体表达下降，谷氨酸摄取能力降低567。
4. 星形胶质细胞中 miR-129-5p 对神经元突触可塑性的影响：通过共培养实验，将敲低 miR-129-5p 的星形胶质细胞与原代神经元共培养，结果显示神经元的树突棘密度显著降低，神经元网络活动也受到明显抑制。这表明星形胶质细胞中 miR-129-5p 水平降低足以导致神经元可塑性异常89。

研究结论与讨论

本研究全面分析了 FTD 患者大脑中的 microRNAome，发现了多个与 FTD 相关的 miRNA，尤其是 miR-129-5p 和 miR-212-5p 在不同突变患者的额叶和颞叶中均下调。研究首次揭示了 miR-129-5p 在星形胶质细胞中的重要作用，其功能失调会导致神经炎症增加、谷氨酸摄取受损，最终影响神经元可塑性，这为 FTD 的发病机制提供了新的见解。

此外，研究中发现的一些 miRNA，如 miR-124-3p、miR-204-5p 等，与之前研究中在脑脊液或死后脑组织中发现的 FTD 相关 miRNA 一致，这不仅支持了本研究结果的可靠性，也表明这些 miRNA 可能在 FTD 的发病过程中通过相互关联的调控网络发挥作用。

然而，本研究也存在一定的局限性。例如，研究仅分析了携带特定基因突变的 FTD 患者，未涉及散发性患者和其他突变类型；研究使用的是死后脑组织的批量测序，无法精确确定 miR-129-5p 在不同细胞类型中的作用。未来需要利用单细胞测序等技术进一步深入研究。

尽管如此，本研究为 FTD 的治疗提供了新的潜在方向，靶向 miR-129-5p 可能成为治疗 FTD 以及其他神经退行性疾病的新策略，为后续研究和药物开发奠定了重要基础。