新型布林西多福韦（Brincidofovir，BCV）及（S）-9-（3 - 羟基 - 2 - 膦酰甲氧基丙基）腺嘌呤衍生物：对抗正痘病毒和人腺病毒的新希望

为解决正痘病毒（如猴痘病毒、天花病毒等）及人腺病毒感染治疗药物的不足问题，研究人员开展了新型前药抗多种病毒活性的研究。结果显示，ODE-(S)-HPMPA 甲酸盐等新型前药抑制正痘病毒和人腺病毒的效果优于 BCV，对开发新疗法意义重大。

　　在全球公共卫生的舞台上，病毒一直是不可忽视的 “反派角色”。正痘病毒属中的天花病毒曾给人类带来沉重灾难，虽已被消灭，但猴痘病毒（MPXV）却在近年来频繁兴风作浪。2022 年 MPXV II 分支引发全球疫情，2024 年 I 分支的流行更是拉响国际公共卫生警报。而目前获批用于治疗天花、可申请用于猴痘治疗的化学药物布林西多福韦（BCV）和特考韦瑞（Tecovirimat）却存在诸多问题。Tecovirimat 在临床试验中疗效欠佳，BCV 的临床疗效也尚无定论，且二者都存在耐药风险等。在此背景下，开发更安全有效的抗病毒药物迫在眉睫。

复旦大学附属上海公共卫生临床中心等机构的研究人员积极投身这场与病毒的 “战斗”，开展了针对新型前药抗病毒效果的研究。他们的研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上，为抗病毒治疗带来了新的曙光。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先通过细胞实验，利用细胞毒性试验、线粒体毒性试验等检测候选化合物对细胞的影响；采用病毒抑制试验评估其对多种病毒的抑制活性。动物实验方面，建立小鼠感染模型，包括痘苗病毒（Vaccinia virus）和单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）感染模型，以评估药物的体内抗病毒效果。还运用液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）技术分析小鼠组织样本中的药物浓度 。

下面来看看具体的研究结果：

1. 候选化合物的体外细胞毒性和体内药代动力学：研究合成了 BCV 甲酸盐、ODE-(S)-HPMPA 甲酸盐和 HDP-(S)-HPMPA 甲酸盐三种新型前药。体外实验显示，受溶解度限制，实验中使用的最大浓度为 40 μM，所有候选化合物的 50% 细胞毒性浓度（CC₅₀）值均大于 40 μM，细胞活力在该浓度下保持在 80% 以上。线粒体毒性试验表明，在 10 μM 浓度下，这些化合物对线粒体膜电位无影响，高浓度时略有降低。体内药代动力学研究发现，口服给药半小时后，所有化合物或其代谢物均可在血液中检测到，表明能快速吸收。BCV 甲酸盐、ODE-(S)-HPMPA 甲酸盐和 HDP-(S)-HPMPA 甲酸盐吸收后迅速水解，且代谢物在血液中的浓度在 1 - 2 小时达到峰值 。
2. ODE-(S)-HPMPA 甲酸盐和 HDP-(S)-HPMPA 甲酸盐抗正痘病毒活性优于 BCV：体外实验对比候选药物和 BCV 对痘苗病毒天坛株和 MPXV 的抗病毒活性，发现 ODE-(S)-HPMPA 甲酸盐和 HDP-(S)-HPMPA 甲酸盐的 50% 有效浓度（EC₅₀）和 90% 有效浓度（EC₉₀）明显低于 BCV。体内实验利用致死性痘苗病毒感染小鼠模型，结果显示 ODE-(S)-HPMPA 甲酸盐组小鼠存活率超 90%，显著高于其他组；HDP-(S)-HPMPA 甲酸盐组对小鼠的保护效果也优于 BCV 和对照组。进一步研究发现，这两种药物能降低肺中痘苗病毒滴度，减轻肺损伤，且 ODE-(S)-HPMPA 甲酸盐在调节肺部细胞因子反应方面表现更优 。
3. ODE-(S)-HPMPA 甲酸盐和 HDP-(S)-HPMPA 甲酸盐对 HSV-1 的抑制作用：体外抗病毒试验表明，BCV 甲酸盐和 ODE-(S)-HPMPA 甲酸盐对 HSV-1 的 EC₅₀和 EC₉₀与 BCV 接近，HDP-(S)-HPMPA 甲酸盐略高。体内实验中，BCV 和 BCV 甲酸盐能缓解 HSV-1 感染小鼠体重下降，而 ODE-(S)-HPMPA 甲酸盐和 HDP-(S)-HPMPA 甲酸盐效果不明显。不过，嘌呤和嘧啶类似物联合治疗可使感染痘苗病毒和 HSV-1 的小鼠全部存活 。
4. 三种候选化合物抗人腺病毒（hAdV）活性：研究对比了三种候选前药和 BCV 对临床分离的 hAdV C2 和 B21 的体外抗病毒效力，发现三种候选化合物尤其是 BCV 甲酸盐和 ODE-(S)-HPMPA 甲酸盐的 EC₅₀值远低于 BCV。考虑到 ODE-(S)-HPMPA 甲酸盐肝毒性较低，可能是治疗 hAdV 感染的更好选择 。

综合研究结论与讨论，该研究合成并评估了新型前药对多种双链 DNA 病毒的抑制活性。结果表明，ODE-(S)-HPMPA 甲酸盐抗正痘病毒活性最强且肝毒性最低；嘌呤和嘧啶类似物联合治疗对痘苗病毒和 HSV-1 感染有良好保护作用；ODE-(S)-HPMPA 甲酸盐可能是治疗 hAdV 感染的有效药物。虽然研究存在一定局限性，如未测试候选前药的体内抗 MPXV 和抗 hAdV 效果，但整体为抗病毒药物研发提供了重要方向，有望推动更安全有效抗病毒药物的开发，为全球抗病毒治疗事业注入新动力。