CDC25A：黑色素瘤治疗新靶点，开启化疗与免疫治疗增效新篇章

《Cell Death & Disease》：CDC25A inhibition sensitizes melanoma cells to doxorubicin and NK cell therapy

在癌症治疗面临诸多难题，如肿瘤耐药、缺乏可靠生物标志物的背景下，研究人员开展了对细胞周期蛋白依赖性激酶 25（CDC25）家族的研究。发现 CDC25 家族在多种癌症中表达异常，且 CDC25A 抑制可使黑色素瘤细胞对多柔比星和自然杀伤（NK）细胞疗法更敏感，为癌症诊疗提供新方向。

　　癌症，这个全球范围内的健康杀手，严重威胁着人类的生命。据 2024 年全球癌症统计数据显示，2022 年新增近 2000 万癌症病例，1000 万人因癌症离世。尽管化疗、靶向治疗和免疫治疗不断发展，但肿瘤耐药、临床反应不佳以及缺乏可靠生物标志物等问题依旧突出。黑色素瘤，因其分子复杂性，成为研究癌症进化和治疗耐药的典型模型，然而其早期诊断标志物的缺失和治疗局限性，严重阻碍了临床治疗效果的提升。

在此背景下，北京生物技术研究所、南方医科大学等多家机构的研究人员，针对细胞周期蛋白依赖性激酶 25（CDC25）家族展开了深入研究。他们发现，CDC25 家族在多种癌症中表达异常，与患者预后密切相关，并且在黑色素瘤的恶性进展中发挥着关键作用。尤为重要的是，抑制 CDC25A 不仅能够抑制黑色素瘤细胞增殖，还能增强其对化疗药物多柔比星和 NK 细胞疗法的敏感性。这一研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上，为黑色素瘤的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略，有望推动癌症治疗领域的重大进展。

研究人员在开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。他们从多个公共数据库获取数据，如癌症基因组图谱（TCGA）、基因型组织表达（GTEx）数据库等，进行表达分析。通过 Cox 回归分析评估 CDC25 家族成员表达与患者生存的关系，利用 UCSCXenaShiny v2 数据库分析 DNA 甲基化状态，借助 cBioProtal 数据库分析基因改变情况。此外，还进行了细胞实验，包括细胞培养、转染，以及蛋白质检测相关的免疫荧光、Western blot 分析等。

下面来看具体的研究结果：

1. CDC25 家族在肿瘤组织中的异常表达：研究人员利用空间转录组数据集和单细胞转录组数据集，发现 CDC25 家族在恶性细胞微区域表达增强。整合 TCGA 和 GTEx 数据后，进一步发现该家族在 14 种癌症中表达上调，在部分癌症中表达下调。通过免疫组化和 Western blot 实验，证实了其在蛋白质水平的表达差异，且免疫荧光染色显示 CDC25A/C 主要在细胞核表达，CDC25B 在细胞质表达。
2. CDC25 家族在多种癌症中的预后和预测价值：运用 TCGA 数据集分析发现，CDC25 家族成员在部分癌症中是患者的风险因素，在另一些癌症中则是保护因素。ROC 曲线表明，该家族在 12 种癌症中具有较高的诊断效率。这说明 CDC25 家族可作为多种癌症的独立预测因子。
3. CDC25 家族成员的 DNA 甲基化和基因改变：分析 UCSC Xena 数据库发现，CDC25 家族成员的启动子 DNA 甲基化在多种癌症中存在改变，且不同成员在不同癌症中的甲基化模式各异。通过 cBioProtal 数据库分析突变情况，发现约 3 - 4% 的患者在多种癌症中出现 CDC25 家族突变，主要为错义突变。
4. CDC25 家族表达与黑色素瘤恶性程度的关联：以黑色素瘤为研究对象，通过 RNA - seq 数据发现 CDC25 家族在肿瘤组织中高表达，且与肿瘤增殖和转移相关。高表达 CDC25A/C 的黑色素瘤患者预后较差，空间转录组分析显示其表达与肿瘤细胞含量正相关，且 CDC25A 表达与甲基化水平呈负相关。
5. CDC25A 抑制的肿瘤抑制作用：研究发现，在 CDC25 家族中，CDC25A 在黑色素瘤进展中起主导作用。构建稳定的 CDC25A 敲低细胞系，以及使用抑制剂 NSC663284 和甲萘醌处理细胞后发现，抑制 CDC25A 可抑制细胞增殖、使细胞周期停滞在 G₂/M 期，并抑制上皮 - 间质转化（EMT）过程。
6. CDC25A 抑制使黑色素瘤细胞对多柔比星化疗更敏感：多柔比星和紫杉醇是治疗黑色素瘤的常用化疗药物。研究发现，多柔比星的敏感性与 CDC25A mRNA 水平呈负相关，联合使用 NSC663284 和多柔比星处理黑色素瘤细胞，可降低细胞活力，表明抑制 CDC25A 能增加黑色素瘤对多柔比星的敏感性。
7. CDC25A 抑制增强 NK 细胞对黑色素瘤细胞的杀伤作用：研究分析了 CDC25A 表达和 NK 细胞浸润对黑色素瘤患者生存的影响，发现低 CDC25A 表达和高活化 NK 细胞浸润的患者总生存期（OS）最佳。实验证实，抑制 CDC25A 可增强 NK 细胞对黑色素瘤细胞的杀伤作用。

综上所述，该研究全面揭示了 CDC25 家族在癌症进展和临床诊断中的重要作用，表明其可作为多种癌症有价值的预后生物标志物。同时，证实了抑制 CDC25A 能够增强黑色素瘤细胞对化疗和 NK 细胞治疗的敏感性，为黑色素瘤的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略，对推动癌症治疗领域的发展具有重要意义。不过，研究也存在一定局限性，后续还需进一步探究 CDC25A 在体内外调节黑色素瘤进展的潜在机制，以便为临床治疗提供更坚实的理论依据。