工程化 TCR 控制的模糊逻辑融入 CAR-T 细胞增强治疗特异性：为精准癌症免疫疗法开辟新路径

为解决嵌合抗原受体（CAR）T 细胞免疫疗法在实体瘤治疗中特异性差的问题，研究人员开展了共表达 T 细胞受体（TCR）和 CAR 对 CAR-T 细胞影响的研究。结果显示，经工程化的双受体 T 细胞抗癌活性更强、对健康组织毒性更小，为精准癌症免疫疗法设计提供了新方向。

　　嵌合抗原受体（CAR）T 细胞免疫疗法是血液恶性肿瘤治疗领域的一项重大突破，但由于特异性欠佳，其在实体瘤治疗中的应用受到限制。相比之下，携带 T 细胞受体（TCR）的天然 T 细胞能够区分表达新抗原的癌细胞和表达自身抗原的健康组织，然而其抗肿瘤效力有限。研究人员借助高通量平台，系统评估了在同一 CAR-T 细胞中共表达 TCR 和 CAR 所产生的影响。结果发现，TCR 与抗原的强相互作用会增强 CAR 的激活，而弱相互作用则会对其激活起到抑制作用。通过数学建模，研究人员捕捉到了 CAR-T 细胞中 TCR 与 CAR 的这种相互作用，进而成功构建出分别靶向新抗原（HHAT^L8F/p53^R175H）和人表皮生长因子受体 2（HER2）配体的双 TCR/CAR-T 细胞。在人源化实体瘤小鼠模型中，相较于传统 CAR-T 细胞，这些 T 细胞展现出更卓越的抗癌活性，且对健康组织的毒性极小。因此，利用受体之间预先存在的抑制性相互作用，为设计更精准的癌症免疫疗法开辟了道路。