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这篇综述聚焦头痛生物标志物。通过系统分析相关文献，发现目前该领域研究存在差距，但成像生物标志物前景良好。这些生物标志物有助于简化头痛鉴别诊断，对提高患者诊疗水平意义重大，值得相关领域研究者关注。（ICHD - 3：国际头痛疾病分类第 3 版）
一、头痛疾病及其诊断现状
头痛疾病根据国际头痛疾病分类第 3 版（ICHD - 3），可分为原发性和继发性。原发性头痛并非由其他疾病引发，属于独立疾病，ICHD - 3 将其主要分为偏头痛、紧张型头痛（TTH）、三叉自主神经性头痛（丛集性头痛（CH）最为常见）以及其他原发性头痛疾病这几类。继发性头痛则是其他病理状况的表现。
当前，原发性头痛的诊断主要依赖官方临床标准，缺乏额外有效的诊断工具。虽然有众多研究致力于寻找头痛生物标志物，但至今尚未有其他经过验证的诊断方法。继发性头痛虽在急诊中占比相对较小，但可能危及生命，需要快速诊断。临床上常依据 “红旗” 和 “绿旗” 症状来初步判断头痛类型，必要时会进行额外检查。
二、未诊断头痛的问题
近年来，人们越发重视对危及生命的继发性头痛病因的快速诊断，但原发性头痛的诊断不足同样是个严重问题。原发性头痛的终生患病率极高，偏头痛在女性中的发病率为 17 - 33%，在男性中为 8 - 22%，而紧张型头痛的患病率更是高达 90%。由于头痛类型间的特征有时相互交织，诊断难度较大，且生物标志物研究存在明显空白，这在一定程度上影响了对不典型病例的鉴别诊断。
偏头痛常常被漏诊和治疗不足，这不仅给年轻职业女性带来与头痛相关的残疾，还造成了经济负担。据 2019 年全球疾病负担研究，偏头痛是全球导致残疾生命年的第二大原因，在 15 - 49 岁女性中居首位。紧张型头痛的治疗进展也较为缓慢，ICHD - 3 中区分出的可能偏头痛和可能紧张型头痛，常让临床医生在诊断时感到困惑。准确诊断无疑是有效治疗头痛的关键，而这方面仍在不断发展。
三、头痛诊断的可能性
尽管 ICHD - 3 是一个不断完善的高价值分类系统，但原发性头痛的诊断仍存在问题。近年来，各种生物标志物作为促进头痛诊断的潜在手段逐渐受到关注。在原发性头痛中，对偏头痛生物标志物的研究最多，常见的研究分子有降钙素基因相关肽（CGRP）、垂体腺苷酸环化酶激活肽 - 38（PACAP - 38）以及炎症标志物（如白细胞介素）等。除了血液检查，脑脊液（CSF）和神经影像学生物标志物也是研究方向。然而，大多数生物标志物研究只是将一种原发性头痛与健康个体进行比较，而非针对不同头痛类型的鉴别诊断，而后者对临床决策更具意义。
四、研究方法
本次系统综述按照系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA 2020）进行。于 2024 年 10 月 19 日通过 PubMed、Embase、Scopus、Cochrane、Web of Science、Medline Ultimate 这六个数据库进行电子检索，检索策略为 (biomarker) AND (migraine OR headache) AND (‘differential diagnosis’ OR differentiation) 。该综述在国际前瞻性系统评价注册平台（PROSPERO）进行了注册（ID：CRD42024603632），由于生物标志物研究的特性未进行荟萃分析。
研究制定了明确的纳入和排除标准。纳入标准包括：分析头痛鉴别诊断中生物标志物的文章；研究对象为头痛患者；通过诊断测试区分不同类型头痛；寻找对头痛类型鉴别诊断有效的生物标志物；研究设计包括随机对照试验、非随机试验和观察性研究（队列研究、病例对照研究和横断面研究）；诊断由头痛疾病专业医生或神经科医生提供，不限研究年份。排除标准有：仅将一种头痛与健康对照进行比较的研究；研究主题非头痛鉴别的；未发表的研究（包括试验方案和会议摘要）、病例报告、病例系列、评论和社论；非英文或波兰文撰写的研究。
筛选过程由两位独立作者（O.G. 和 W.?）进行，如有分歧则由资深作者（I.D.）参与达成共识。最初检索到 1058 条记录，去除 322 条重复记录后，对 736 个标题进行筛选，排除 670 个不相关的。接着评估 66 篇摘要，排除 48 篇不相关的。在对 18 篇全文的最终筛选中，排除 6 篇不符合要求的，最终纳入 12 篇研究。此外，还对参考文献进行手工筛选，又纳入 9 篇，最终共纳入 21 篇研究。
数据提取和合成由两位独立审稿人（O.G. 和 W.?.）完成，通过讨论解决分歧，必要时借助资深作者的专业知识，以确保准确性和一致性。数据合成采用叙述性方式，根据不同研究选择合适的结果呈现方法（如百分比、平均值、准确性、敏感性、特异性） 。使用预测模型偏倚风险评估工具（PROBAST）对纳入研究进行偏倚风险评估，多数研究在适用性方面风险较低，但部分研究因样本量计算信息缺失或样本量小等原因，偏倚风险不明确或较高。
五、研究结果
（一）血生物标志物
- 偏头痛与紧张型头痛的鉴别：血生物标志物是头痛研究中最常评估的类型。在比较偏头痛和紧张型头痛的研究中，部分研究分析了镁（Mg）的诊断作用。Mauskop 等人将慢性每日头痛患者分为有偏头痛特征和无偏头痛特征两组，发现前一组血清中离子化 Mg 水平较低，且钙 / Mg 比值较高。Sarchielli 等人对比了偏头痛伴先兆、偏头痛不伴先兆、紧张型头痛和健康对照组的 Mg 水平，发现头痛患者的 Mg 水平低于健康个体，且偏头痛患者的 Mg 浓度低于紧张型头痛患者。Leone 等人比较了偏头痛不伴先兆患者、慢性紧张型头痛患者和健康对照组的白细胞亚群，发现偏头痛患者的 CD8 T 细胞水平低于紧张型头痛患者和健康个体，CD4/CD8 比值则高于紧张型头痛患者。Ferrari 等人测量了偏头痛（伴或不伴先兆）、紧张型头痛患者和健康对照组的血小板和血小板贫乏血浆中蛋氨酸脑啡肽（MET）水平，发现紧张型头痛患者血浆 - MET 浓度高于偏头痛患者和对照组，而偏头痛患者血小板 - MET 水平高于紧张型头痛患者。
- 偏头痛与丛集性头痛的鉴别：Cernuda - Morrolón 等人研究了发作性和慢性偏头痛患者、发作性丛集性头痛患者（非症状期）和健康个体的血浆 CGRP 浓度，发现慢性偏头痛患者的 CGRP 水平显著高于其他组，但发作性偏头痛和丛集性头痛患者的 CGRP 水平相近，表明 CGRP 并非通用的偏头痛与丛集性头痛的生物标志物。该团队还研究了血管活性肠肽（VIP），发现慢性偏头痛患者的 VIP 水平显著高于发作性丛集性头痛患者（非症状期）和健康对照组，但发作性偏头痛和慢性偏头痛患者的 VIP 水平差异不显著，说明 VIP 也不是通用生物标志物。
- 偏头痛与药物过量性头痛的鉴别：Forcelini 等人比较了偏头痛患者和药物过量性头痛（MOH）患者的淋巴细胞计数，发现 MOH 患者的淋巴细胞计数显著高于发作性偏头痛患者。Carlsen 等人研究发现，MOH 患者的中性粒细胞 / 淋巴细胞比值高于发作性偏头痛患者和健康个体，表明免疫反应在 MOH 中可能起重要作用。
- 其他头痛的鉴别：Fan 等人在儿科人群中比较了偏头痛患者与非偏头痛头痛患者及非头痛对照组的血生物标志物，发现偏头痛患者在发作期和发作间期的 CGRP 水平均高于其他两组。Yang 等人利用机器学习（ML）方法评估了全血细胞计数的标准参数、参数比值以及患者的临床和人口统计学特征，构建的预测模型在区分原发性和继发性头痛方面准确率达到 0.7405，敏感性为 58%，特异性为 90% 。Zhang 等人分析了自发性蛛网膜下腔出血（SAH）患者和其他原因导致的非创伤性急性头痛患者的血浆潜在标志物，发现 SAH 组的活化部分凝血活酶时间（APTT）降低，D - 二聚体升高，D - 二聚体在鉴别原发性和继发性头痛方面价值更高。
（二）成像生物标志物
- 偏头痛与紧张型头痛的鉴别：近年来，成像生物标志物在疾病诊断中受到越来越多关注。Sollmann 等人对偏头痛和紧张型头痛患者进行斜方肌 MRI 检查，发现有偏头痛特征的患者斜方肌 T2 值最高，且与头痛天数和颈部疼痛显著相关。Kazanc?等人分析了偏头痛患者、紧张型头痛患者和健康个体的颈动脉内膜中层厚度（CIMT），未发现各组之间存在显著差异。
- 偏头痛与丛集性头痛的鉴别：Messina 等人对比了偏头痛和丛集性头痛患者与健康对照组的功能和结构 MRI 数据，发现 MRI 分类器区分偏头痛和丛集性头痛的准确率为 78%，结合临床数据后准确率可达 99%，左丘脑网络是最具鉴别力的特征。Giorgio 等人发现，丛集性头痛患者额叶灰质（GM）体积小于偏头痛患者和健康个体，且在工作记忆网络和执行控制网络中的功能连接性高于偏头痛患者。Chong 等人比较了偏头痛和发作性丛集性头痛患者（发作间期）与健康个体的 T1 加权 MRI 图像，发现两组头痛患者下丘脑区域体积与额叶和颞叶皮质厚度的结构协方差较弱，但该方法无法区分头痛类型。
- 偏头痛与创伤后头痛的鉴别：Schwedt 等人比较了偏头痛患者和持续性创伤后头痛（PTH）患者的脑结构，发现右外侧眶额叶、左尾状中额叶等多个区域在两组间存在显著差异。Dumkrieger 等人研究发现，偏头痛和持续性创伤后头痛患者在静态和动态功能连接上存在差异，涉及多个与疼痛发展相关的脑区。
（三）唾液生物标志物
关于唾液生物标志物在头痛鉴别诊断中的研究相对较少。Nicolodi 等人测量了偏头痛伴先兆和发作性丛集性头痛患者及健康对照组唾液中的 CGRP、P 物质（SP）和 VIP 水平，发现 VIP 在偏头痛和丛集性头痛发作期间的变化不同，且两种头痛患者发作期 SP 和 CGRP 水平均显著升高，但未直接比较偏头痛和丛集性头痛患者的基础物质水平。Sarchielli 等人也分析了唾液中的 Mg 水平，发现偏头痛患者唾液 Mg 浓度低于紧张型头痛患者，健康个体最高。
（四）诱发电位
有两项研究在儿科人群中分析了偏头痛和紧张型头痛的诱发电位。Unay 等人评估了儿童头痛患者的视觉诱发电位（VEP）和脑干听觉诱发电位（BAEP），发现偏头痛患者的 VEP 中 P100 潜伏期和振幅显著高于紧张型头痛患者和健康对照组，但 BAEP 差异不显著。Rossi 等人评估 VEP 时却发现，偏头痛、紧张型头痛儿童和健康个体之间无差异，这表明该领域还需进一步研究。
六、结论与展望
本次系统综述首次对头痛鉴别诊断中的生物标志物进行总结，由于研究较少，结论需谨慎对待。血生物标志物相关研究数量最多，但部分研究年代久远。成像生物标志物相关研究虽较少，但近年来关注度上升，有望在偏头痛鉴别诊断中发挥更大作用，但仍需进一步验证。唾液和诱发电位生物标志物的研究较少，且多为几十年前的研究，缺乏新的证据。
在头痛类型鉴别的生物标志物研究方面，文献资料总体有限，但在区分原发性头痛与健康对照方面研究相对较多。除了已研究的生物标志物，还有激素、催乳素、儿茶酚胺、褪黑素以及小非编码核糖核酸（RNA）等分子被认为可能在头痛管理中发挥作用，细胞因子在头痛中的作用也日益受到关注。然而，大多数研究集中在偏头痛与其他类型头痛的比较上，对非偏头痛的头痛类型研究较少。此外，儿童头痛研究也相对匮乏，仅 3 项研究涉及儿科人群。
在临床应用方面，生物标志物虽有助于简化头痛鉴别诊断，提高诊断准确性，进而改善患者治疗效果和生活质量，但在实际应用中存在一些障碍。与基于临床标准的诊断相比，生物标志物检测成本较高，部分成像生物标志物的费用更是高昂，且存在可及性问题。不同人群、昼夜节律和季节变化等生物学差异，以及样本采集时间和季节等因素，都会影响生物标志物的检测结果，导致其应用可能受限。此外，技术问题如生物标志物的稳定性、可靠性以及结果的可重复性等，也可能影响其日常使用。在一些急性情况下，如 SAH，快速临床评估比生物标志物检测更重要。
未来研究应扩大样本量，重点关注成像生物标志物和血生物标志物。成像生物标志物前景广阔，血生物标志物则可在日常临床实践中应用。通过深入研究生物标志物，有望更好地理解原发性头痛的发病机制，为开发靶向治疗和个性化管理提供依据，最终提高头痛患者的生活质量。同时，还需克服生物标志物应用中的各种障碍，推动其在临床中的广泛应用。
