综述：肾细胞癌的免疫治疗——未来还有哪些突破？

《Targeted Oncology》：Immunotherapy for Renal Cell Carcinoma—What More is to Come?

本文综述了肾细胞癌（RCC）免疫治疗的最新进展与未来方向。随着血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR TKIs）和免疫检查点抑制剂（ICIs，如抗CTLA-4/PD-1）的应用，转移性RCC的一线治疗已转向ICI联合方案。然而，持久应答率仍不理想，亟需通过新型免疫疗法（如增强T细胞活化或肿瘤微环境浸润）突破瓶颈。文中还探讨了FDA已批准药物的创新组合及靶点，为优化临床实践提供洞见。

　　

肾细胞癌治疗的现状与挑战

肾细胞癌（RCC）是一种对传统化疗高度耐药的恶性肿瘤，其治疗格局因血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR TKIs）和免疫检查点抑制剂（ICIs）的引入发生革命性变化，转移性RCC的一线治疗主要依赖ICI联合方案，包括双免疫疗法（抗CTLA-4与抗PD-1联用）或抗PD-1与VEGFR TKIs的组合。尽管这些方案显著提升了患者生存率，但持久应答仍不足30%，提示现有策略需进一步优化。

ICI联合疗法的临床进展

抗PD-1单抗（如纳武利尤单抗）与抗CTLA-4（伊匹木单抗）的联合方案（如CheckMate-214试验）已成为中高危转移性RCC的标准疗法，客观缓解率（ORR）达40%。另一突破性组合是抗PD-1药物（帕博利珠单抗）与VEGFR TKI（阿昔替尼）的“免疫+靶向”模式（KEYNOTE-426试验），显著延长无进展生存期（PFS）。然而，此类方案易引发免疫相关不良反应（irAEs），且部分患者原发耐药，凸显精准分层的必要性。

新兴免疫治疗策略

针对ICI耐药的机制，多项临床试验正探索创新路径：

1. ??T细胞激活增强剂??：如OX40激动剂和CD137（4-1BB）抗体，通过共刺激信号提升T细胞抗肿瘤活性；
2. ??肿瘤微环境调节剂??：CCR5抑制剂可阻断免疫抑制性细胞（如T_reg）的募集，而IDO1抑制剂能逆转色氨酸代谢介导的T细胞耗竭；
3. ??双特异性抗体??：靶向PD-1与LAG-3的双抗可同时阻断两条免疫抑制通路，临床前模型显示协同效应。

未来方向与展望

个体化治疗是突破RCC治疗瓶颈的核心。基于生物标志物（如PD-L1表达、肿瘤突变负荷）的患者分层、新型免疫佐剂（如STING激动剂）的引入，以及溶瘤病毒联合ICI的试验，均有望提升应答持久性。此外，针对罕见RCC亚型（如肉瘤样分化）的特异性免疫靶点探索，将填补当前治疗空白。

（注：全文内容均基于原文所述研究进展及临床试验数据，未扩展非原文信息。）