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骨肉瘤（OS）是常见的儿童和青少年原发性恶性骨肿瘤，近三十年患者生存率提升停滞。研究人员开展了 CD155 在 OS 中作用及靶向药物的研究。结果发现 CD155 促进 OS 恶性进展，曲克芦丁可抑制 CD155 及肿瘤干性，为 OS 靶向治疗提供新方向。
在儿童和青少年的健康领域，骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）就像一个可怕的 “小恶魔”，它是原发性恶性骨肿瘤中最常见的一种。尽管过去三十年，手术切除和化疗相结合的治疗方案让局部骨肉瘤患者的 5 年生存率提升到了 60 - 70%，但整体生存率却陷入了 “瓶颈期”，一直没有明显的提高。这就像在黑暗中摸索，却始终找不到那盏照亮前路的灯，因此急需探索新的治疗方法。
为了攻克这个难题，中山大学附属第一医院等机构的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们聚焦于 CD155 在骨肉瘤中的作用，还试图找出能够靶向 CD155 的药物。最终他们发现，CD155 在骨肉瘤的恶性进展中扮演了 “帮凶” 的角色，而曲克芦丁（Troxerutin）则像是一把 “利剑”，能够有效抑制 CD155，进而抑制骨肉瘤的干性，这为骨肉瘤的靶向治疗带来了新的希望。该研究成果发表在《Cellular & Molecular Biology Letters》上。
研究人员在探索过程中使用了多种关键技术方法。在样本研究方面，他们获取了人类骨肉瘤样本及相邻正常组织；利用 RNA 测序（RNA-seq）来寻找 CD155 的下游靶分子和信号通路；通过免疫共沉淀（co-immunoprecipitation，co-IP）研究蛋白质之间的相互作用；运用虚拟筛选技术，从经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物库中寻找潜在的 CD155 抑制剂。
研究结果具体如下：
- CD155 与骨肉瘤预后不良相关：研究人员分析多个数据库，并对患者样本及细胞系检测后发现，CD155 在骨肉瘤组织和细胞系中表达显著升高。而且，高表达 CD155 的骨肉瘤患者总体生存率和无病生存率更低，这表明 CD155 的过表达与不良临床结局有关。
- CD155 增强骨肉瘤恶性表型：通过在细胞系中稳定敲低 CD155，研究人员发现骨肉瘤细胞的增殖、集落形成、迁移、侵袭能力以及对顺铂的耐药性均显著降低。将敲低 CD155 的细胞植入裸鼠体内，肿瘤生长也受到明显抑制，这充分说明 CD155 在促进骨肉瘤细胞的增殖、转移和化疗耐药中发挥着重要作用。
- CD155 促进骨肉瘤细胞干性：研究显示，具有癌症干细胞（Cancer Stem Cell，CSC）特性的细胞中，CD155 表达和醛脱氢酶（ALDH）活性较高。敲低 CD155 后，细胞球体的大小和数量、ALDH 活性以及癌症干性标记物的表达均降低，同时 Wnt 通路靶基因下调，β-连环蛋白（β-catenin）表达和核定位减少，这表明 CD155 主要通过 Wnt/β-连环蛋白通路维持骨肉瘤的干性。
- 过表达 CD155 加剧骨肉瘤恶性表型：在 U2OS、SJSA-1 和 143B 细胞中过表达 CD155，细胞的增殖、转移潜力和耐药性增强，癌症干性标记物表达增加，球体数量和大小以及 ALDH 活性升高，β-连环蛋白核定位增加，进一步证实了 CD155 在增强骨肉瘤恶性程度方面的作用。
- β-连环蛋白促进骨肉瘤体外恶性表型：沉默 β-连环蛋白后，骨肉瘤细胞的增殖、转移潜力和化疗耐药性降低，球体大小和数量以及 ALDH 活性减少。而使用 Wnt/β-连环蛋白通路激活剂 HLY78 处理细胞，细胞的增殖、转移和耐药能力增强，这表明 Wnt 通路在骨肉瘤的恶性发展中起着关键作用。
- CD155 通过激活 Wnt/β-连环蛋白通路促进骨肉瘤恶性发展：给 CD155 敲低的细胞添加 HLY78 后，β-连环蛋白的核定位恢复，细胞的增殖、转移和耐药能力也恢复，这说明 CD155 通过激活 Wnt/β-连环蛋白通路来增强骨肉瘤的恶性程度。
- CD155 通过 PI3K-AKT 通路激活 Wnt/β-连环蛋白信号：RNA 测序和 KEGG 通路分析发现，CD155 敲低后 PI3K-AKT 通路显著富集。研究证实，CD155 与 SRC 相互作用，激活 PI3K-AKT 通路，使 GSK3β 磷酸化，促进 β-连环蛋白核转位，从而激活 Wnt/β-连环蛋白信号。
- 曲克芦丁靶向 CD155 减轻骨肉瘤干性：通过基于结构的虚拟筛选，研究人员发现曲克芦丁等药物可降低磷酸化 SRC 水平。分子对接和动力学模拟显示，曲克芦丁能抑制 CD155 与 SRC 的相互作用，减少下游靶蛋白磷酸化，降低 β-连环蛋白核转位，减少癌症干性标记物，抑制骨肉瘤细胞干性。
综合研究结论和讨论部分，该研究明确了 CD155 在骨肉瘤恶性进展中的关键作用及机制，即 CD155 通过激活 SRC，进而激活 AKT 和 GSK3β，触发 Wnt/β-连环蛋白信号通路，增强骨肉瘤细胞的干性，导致肿瘤恶性发展且对治疗更具抗性 。同时，研究还发现曲克芦丁能够有效靶向 CD155/SRC/β-连环蛋白轴，抑制骨肉瘤细胞的干性。这一成果为骨肉瘤的治疗提供了新的潜在靶点和治疗药物，有望打破目前骨肉瘤治疗的困境，为患者带来新的生机，在骨肉瘤的治疗研究领域具有重要的意义。
