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在孟德尔随机化（MR）研究中，现有方法在无效工具变量存在时易出现 I 型错误率膨胀和因果效应偏差。研究人员开展 “基于随机期望最大化算法的孟德尔随机化潜在结果变量法” 研究，结果显示新方法在控制错误率、偏差等方面表现更优，为 MR 分析提供更精准框架。
在生命科学和健康医学领域，探究遗传与环境因素如何相互作用影响复杂性状一直是研究的重点。复杂性状由遗传和环境因素共同作用产生，基因组 - wide 关联研究（GWAS）揭示了遗传因素的基础，流行病学研究强调了环境因素的作用。而水平多效性（一个基因变异影响多个性状）和垂直多效性（基因变异通过相同因果途径影响结果变量）在其中扮演着重要角色。传统的孟德尔随机化（MR）方法是检测垂直多效性和估计暴露对结果因果效应的有力工具，但它存在一些问题。当存在无效工具变量时，现有 MR 方法会出现 I 型错误率膨胀和因果效应偏差，这使得研究结果的准确性大打折扣。因此，为了更准确地揭示暴露与结果之间的因果关系，来自澳大利亚等多地研究机构的 Lamessa Dube Amente、S. Hong Lee 等人开展了相关研究，研究成果发表在《Human Genetics》杂志上。
研究人员运用了多种关键技术方法。在模拟研究中，通过设定不同的场景模拟数据，包括无多效性、平衡多效性、定向多效性以及通过混杂因素产生多效性等情况，来对比不同 MR 方法的性能。对于真实数据分析，研究人员选取了公开的 GWAS 汇总数据，像冠心病（CAD）、血脂、血压、体重指数（BMI）和代谢综合征（MetS）相关数据等进行因果关系探究。同时，研究使用了潜在结果变量法（LOVA）结合随机期望最大化（EM）算法，该方法通过生成潜在表型排除垂直多效性影响，并迭代优化因果效应估计值。
研究结果如下：
- 模拟结果：在零假设（无因果效应）且使用有效工具变量的情况下，所有方法的 I 型错误率都能得到较好控制。但在平衡多效性、定向多效性等场景中，随着无效工具变量比例增加，许多传统 MR 方法的 I 型错误率和均方误差（MSE）显著上升，如加权中位数、加权模式等方法的 I 型错误率膨胀明显，IVW 和 MR-Egger 的 MSE 更大。而新提出的 MR-LOVA 方法在这些情况下，I 型错误率和 MSE 的增长都极小。在替代假设（非零因果效应）下，MR-LOVA 方法在样本量为 50,000 时与其他成熟 MR 方法的检验效能相当，且在均方误差和偏差控制上表现更优。此外，MR-LOVA 方法在检测定向多效性和 InSIDE 假设违背方面也表现出色，比 MR-Egger 方法更具优势。
- 真实数据分析：在对血脂、血压与 CAD 以及 BMI 与 MetS 等关系的分析中，对于 LDL 与 CAD，多数方法都发现了显著关联，MR-LOVA 等方法的估计较为一致；HDL 与 CAD，多数方法未发现显著关联；血压与 CAD，所有方法都观察到了显著正相关。对于 BMI 与 MetS，多数方法都支持 BMI 对 MetS 有因果效应，MR-LOVA 显示出较强的关联。但在分析 BMI 与 MetS 得分时，MR-LOVA 的估计值与其他方法差异较大，其他方法的估计值因水平多效性的影响而偏高。
研究结论和讨论部分指出，MR-LOVA 方法为 MR 分析带来了新的突破。它通过利用潜在表型排除垂直多效性影响，借助 EM 算法迭代优化估计，提高了因果效应估计的准确性。在多种复杂遗传场景下，MR-LOVA 在控制 I 型错误率和均方误差方面表现出色，有效减少了假阳性结果，在遗传混杂存在的情况下也展现出更强的稳健性。与其他方法相比，MR-LOVA 能更有效地处理 LD 诱导的水平多效性问题，还能明确区分不同类型的多效性，对 InSIDE 假设违背的检测更具针对性。同时，该方法对弱工具变量偏差的控制也更好。总体而言，MR-LOVA 为研究复杂性状的因果推断提供了更可靠的工具，有助于研究人员更深入地探索复杂疾病和性状的遗传基础，未来可在更多样的人群和不同表型背景下进一步研究应用。
